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Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple. PARTE 1  
REVISIÓN  
Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple.  
PARTE 1  
Báez, Francisco; Cardini Rocca, Juan Martín; Ferrari, Irina Jazmín; Llanos, Macarena; Elías, María Jose ina; Sterin  
Pryncb, Aída Edith.  
Departamento de Bioquímica Aplicada, Instituto Universitario del Hospital Italiano, Ciudad Autónoma de Buenos Aires,  
Argentina.  
La revisión es un trabajo conjunto realizado para la asignatura Biotecnología del último año de Bioquímica, del Instituto  
Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires. Argentina  
Dirección de correspondencia:: aida. sterin@hospitalitaliano.org.ar  
Resumen  
Abstract  
La Esclerosis Múltiple es una enfermedad crónica del sistema Nervioso Central que hasta ahora no  
tiene un tratamiento curativo. En esta revisión se han repasado los aportes de la biotecnología al  
diagnóstico, tratamiento y detección de nuevos blancos terapéuticos de esta compleja patología.  
Palabras clave: Esclerosis Múltiple, sistema nervioso central, Biofármacos, terapias biológicas, bio-  
marcadores, microbiota, trasplante de células madre hematopoyéticas.  
Multiple Sclerosis is a central nervous system chronic disease that until now has no curative  
treatment. In this paper, we review the contributions of biotechnology to the diagnosis, treatment and  
detection of new therapeutic targets of this complex pathology.  
Keywords: Multiple Sclerosis, central nervous system, biopharmaceutics, biological therapy, bio-  
markers, microbiota, hematopoietic stem cell transplantation.  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha de recepción:  
1
3/07/2018  
Fecha de aceptación:  
1/08/2018  
2
ByPC 2018;82(3):34-42.  
Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple. PARTE 1  
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¿A que llamamos Biotecnología?  
Cabe señalar que, a partir de 1953, con la definición de la es-  
En el documento “Inventario diagnóstico de las biotecnologías tructura del ADN, en relativamente poco tiempo; se sucedieron  
en MERCOSUR y comparación con la Unión Europea / BIOTECH ALA- avances tecnológicos que, convergiendo con el desarrollo de las  
2005-017-350-C2” llamado “Manual de Indicadores de Biotecnolo- ciencias biológicas, permitieron la emergencia de la biotecnolo-  
gía” [1], Mario Albornoz y colaboradores han considerado que “la gía con un importante potencial disruptivo en muchos aspectos.  
biotecnología es un campo fuertemente transversal y heterogé- Estas tecnologías aplicadas a la salud determinaron avances  
neo, que implica la utilización de diferentes técnicas provenientes invaluables que se fueron transformando en herramientas estra-  
de distintas disciplinas y con muy variados campos de aplicación”. tégicas para el diagnóstico y tratamiento de patologías. Entre las  
En dicho documento se proporcionó una definición de mucho herramientas más disruptivas se encuentran: la tecnología de ADN  
interés que resume las propuestas de la OTA-USA (1981), la Orga- recombinante, el desarrollo de la reacción en cadena de la polime-  
nización para la Comercialización y Desarrollo Económico OCDE rasa, el desarrollo de anticuerpos monoclonales, la generación de  
(OECD por sus siglas en inglés) (1982) y la CEPA-Canadá (1985), las primeras líneas de células madre embrionarias humanas, las  
según la cual “la biotecnología es la aplicación de la ciencia y la in- técnicas automatizadas de secuenciación, la obtención de la se-  
geniería al uso, directo o indirecto, de organismos vivos (o parte de cuencia completa del genoma humano, la producción de proteínas  
ellos), en sus formas naturales o modificadas, de una forma inno- recombinantes, el desarrollo de las células madre pluripotentes in-  
vadora, para la producción de bienes y servicios o para la mejora ducidas, el nacimiento de la terapia celular y regenerativa, la tera-  
de procesos industriales existentes. Incluye la implementación de pia génica, el desarrollo de herramientas de diagnóstico molecular  
varias herramientas modernas surgidas de la genética, la bioquí- y el hallazgo de nuevos marcadores moleculares. Estos avances  
mica, la inmunoquímica, la ingeniería química, como las tecnolo- se han convertido en alternativas estratégicas para el diagnóstico  
gías de ADN recombinante entre otras tecnologías de bioprocesa- y tratamiento de una gran variedad de enfermedades graves y cró-  
miento”.  
nicas que afectan la calidad de vida del paciente, en particular, para  
Da Silva[2] clasifica las distintas aplicaciones que fueron aquellas con una aproximación terapéutica compleja, como es el  
surgiendo en relación a la biotecnología, en distintos colores caso de la Esclerosis Múltiple (EM).  
(Figura 1).  
Figura1. Clasificación de las distintas aplicaciones de la Biotecnología según Da Silva [2].  
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Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple. PARTE 1  
Tabla I. Algunos de los diferentes tipos celulares que tienen un rol necesario en el desarrollo de la fisiopatología de la enfermedad.  
Son activadas/  
diferenciadas por  
Tipo celular  
Sub tipo celular  
Producen  
Mecanismo de acción  
Linfocitos T CD4+  
T helper 1 (Th1)  
Factor de transcripción  
Tbet.  
Tbet regula la expresión génica  
de Interferón gamma (IFNY).  
Interleuquina 12 (IL-12).  
Factor de Crecimiento  
a Transformante y las  
Interleuquinas IL-6, 21  
o 23. B1 (TGF b1).  
Linfocitos T CD4+  
T helper 17 (Th17)  
Factor de transcripción  
RORyt.  
Regula a la expresión de  
Interleuquina IL-17.  
Linfocitos  
T4  
TNFalfa afecta la estructura y  
funcionalidad de la membrana  
neuronal induciendo su  
apoptosis.  
IFNy genera la muerte neuronal  
por neurotoxicidad.  
Linfocitos T CD8+  
Son más abundantes  
que los CD4+ en las  
placas de enfermos  
con EM.  
Tumor Necrosis  
Factor alfa (TNFalfa) e  
Interferón γ (IFNy) en  
grandes cantidades.  
Autoanticuerpos contra  
mielina y citoquinas  
pro inflamatorias como  
TNFalfa  
Neuro- toxicidad Neuro-  
degeneración.  
Desmielinización.  
Linfocitos  
B4  
Linfocitos B CD20+  
Moléculas antigénicas  
Afecta la integridad de la barrera  
hematoencefálica y atrae  
Microglía  
macrófagos periféricos al SNC.  
Microglia y  
Citoquinas y productos de  
degradación de mielina.  
macrófagos4  
Moléculas con actividad  
neurotóxica como TNF  
alfa.  
Macrófagos  
Neuro- degeneración.  
Astrocitos4  
Citoquinas y productos de  
degradación de mielina.  
Cantidades importantes  
de CCL-2 y TNF alfa.  
Promueven la actividad  
inflamatoria del SNC.  
Oligodendroc-  
Estímulos tóxicos,  
traumáticos e inflamatorios. el SNC.  
Controlan la producción y mantenimiento de la mielina en  
4
itos  
Esclerosis Múltiple  
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielini-  
Fármacos utilizados para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple  
Los fármacos que se utilizan para el tratamiento de EM se  
zante crónica del Sistema Nervioso Central (SNC). Constituye resumen en la tabla II. En general, tienen un efecto princi-  
una de las principales causas de discapacidad en la población palmente antiinflamatorio y son más efectivos en la etapa  
adulta joven. Si bien su etiología es aún incierta, en su patogéne- temprana de la enfermedad [5].  
sis estaría involucrada una compleja interacción entre factores  
De los fármacos descriptos como tratamiento para la EM en  
ambientales y genéticos no dilucidados completamente [3].  
la Tabla II, cinco (interferon beta, natalizumab, alemtuzumab,  
Su histopatología clásicamente muestra una infiltración daclizumab, ocrelizumab) [16] son Biofármacos [6].  
perivascular de células del sistema inmunológico a través de  
la barrera hemato-encefálica. Estas células invaden el parén- Aplicaciones de herramientas biotecnológicas en el diagnósti-  
quima encefálico y provocan desmielinización mediante la co y tratamiento de la Esclerosis Múltiple  
destrucción directa de la mielina, activando una reacción infla-  
Biofármacos ¿Qué son y cómo se producen?  
La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA/74562/2006)  
define Medicamento Biológico (MB) como aquél cuyo principio  
matoria local mediada por la microglia residente, o causando la  
apoptosis oligodendrocitaria por mecanismos tóxicos locales  
[4] (Tabla I).  
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Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple. PARTE 1  
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Durante el desarrollo de un nuevo Biofármaco, se evalúa cuál  
de los sistemas biológico-productivos es el apropiado teniendo  
en cuenta, principalmente, las características moleculares del  
principio activo, por ejemplo: si la proteína nativa es glicosilada  
y si su glicosilación es importante para su actividad biológica in  
vivo, también se evalúa la cantidad de Ingrediente Farmacéuti-  
co Activo (IFA) necesario por dosis; los potenciales contaminan-  
tes que pueden generarse, etc.  
En las tablas IV y V, se puede observar que hay una gran di-  
ferencia en la cantidad de principio activo por dosis necesaria  
para los distintos tratamientos de EM, esto está relacionado en-  
tre otras variables, con la actividad específica de cada proteína  
(actividad biológica / mg de proteína) [6].  
En la tabla IV, vemos por ejemplo que el Interferón beta 1a es  
glicosilado, al igual que la proteína nativa, por lo tanto, el siste-  
ma óptimo de expresión son las células de mamífero (Tabla III),  
en cambio el Interferón beta 1b carece de glicosilación y es pro-  
ducido en bacterias. El hecho de que la proteína sea diferente a  
la nativa impacta en la actividad biológica, esto implica que es  
necesaria una cantidad mayor de IFA por dosis para alcanzar el  
mismo efecto.  
Tabla II.Principales fármacos utilizados parael tratamiento  
de la Esclerosis Múltiple.  
FÁRMACO  
•
INTERFERON BETA (aprobado en 1993-1996)1  
ACETATO DE GLATIMARER (aprobado en 1996)2  
•
•
•
•
•
•
•
•
•
MITOXANTRONA (Aprobado en 2000)3  
NATALIZUMAB (Aprobado en 2004)4  
FINGOLIMOD (Aprobado en 2010)5  
TERIFLUNOMIDA (Aprobado en 2012)6  
DIMETIL FUMARATO (Aprobado en 2013)7  
ALEMTUZUMAB (aprobado en 2014)8  
DACLIZUMAB (aprobado en 2016)9  
OCRELIZUMAB (aprobado en 2017)10  
Los anticuerpos monoclonales, además de ser proteínas gli-  
él. Los Medicamentos Biotecnológicos son aquellos MB produ- cosiladas, requieren concentraciones por dosis hasta 1000 ve-  
cidos por técnicas de ADN recombinante o tecnología de hibridi- ces mayores que otras proteínas recombinantes, por ejemplo,  
zación (anticuerpos monoclonales). Los Medicamentos Biotec- 300 mg de Natalizumab versus 0,30 mg de Interferón beta 1a  
nológicos se llaman “Biofármacos” o “Productos Farmacéuticos (Tablas IV y V). Esto tiene doble implicancia, a nivel del sistema  
Biotecnológicos”.  
biológico - productivo, es necesario 1000 veces más cantidad  
Los organismos vivos utilizados para producir el principio de IFA para igual cantidad de dosis de producto final, a nivel fi-  
activo de un Biofármaco pueden ser bacterias, células de mamí- siológico, los riesgos relacionados con la potencial inmunogeni-  
fero, células de insectos, levaduras, algas, plantas o animales, a cidad del principio activo es mayor al aumentar la concentración  
los que se les transfiere, mediante técnicas de ingeniería gené- por dosis.  
tica, el gen que codifica para el principio activo deseado. Cada  
sistema biológico-productivo (organismos vivos), utilizados por Bioterapias  
la industria farmacéutica, tiene sus características particulares  
de costo: beneficio. (Tabla III).  
Dentro de las Bioterapias, se revisaron la terapia celular y los  
hallazgos a nivel de microbiota intestinal.  
Tabla III. Comparación de sistema de expresión para la producción de Biofármacos.  
CARACTERÍSTICA  
BACTERIAS  
LEVADURAS  
INSECTOS  
CEL. MAMÍFERO  
/
HUÉSPED  
Facilidad de uso  
Costos del medio y equipamiento  
Solubilidad  
Modificaciones  
post traduccionales  
Tiempo requerido  
Niveles de expresión  
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Terapias celulares. Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas. peos, que comenzaron a publicar los resultados de sus ensayos  
Las células madre hematopoyéticas representan el 0,01 % clínicos con más de 15 pacientes.  
de la población de la médula ósea y son capaces de restablecer  
En 1998 se llevó a cabo en Milán el consenso de Células Ma-  
de manera duradera la hematopoyesis después de una terapia dre Hematopoyéticas (CMH) en EM y se concluyó que la eficacia  
mieloablativa, ya que pueden dar origen a todos los elementos del TCMH sólo podría ser determinada en un estudio multicéntri-  
de la sangre.  
co, prospectivo, fase III, comparativo y controlado, que evalúe si  
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) existe un beneficio en contraste con las opciones terapéuticas  
se utiliza para restablecer la función medular e inmune en pa- actuales. El consenso de Italia fundó cimientos para protocolos  
cientes con una variedad de enfermedades malignas hematoló- de TCMH, con criterios precisos, descriptos por Comi y colabora-  
gicas, enfermedades de la médula ósea no malignas adquiridas, dores en el año 2000 “Guidelines for autologous blood and ma-  
enfermedades genéticas asociadas con una anormal hemato- rrow stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consen-  
poyesis o alteración en la función medular, y como soporte de sus report written on behalf of the European Group for Blood and  
pacientes que reciben quimioterapia en altas dosis.  
Marrow Transplantation and the European Charcot Foundation.  
BMT-MS Study Group”.  
En 2002 se realizó un estudio multicéntrico retrospectivo,  
de bases de datos del European Blood and Marrow Transplant  
Group (EBMT) sobre 85 pacientes a los que se trató con CMH au-  
tólogas en 20 centros hospitalarios [17].  
Tipos de trasplante:  
•
•
Autólogo: cuando las células provienen del mismo enfermo.  
Alogénico: es el trasplante en el que las células provienen de  
otro individuo sano inmunocompatible con el paciente.  
Con fundamento en este y otros estudios más pequeños, el  
TCMH autólogo, previa supresión del sistema inmune fue pro-  
puesto como una forma de tratamiento para estabilizar la enfer-  
medad.  
En su artículo “Hematopoietic stem cell transplantation for  
multiples clerosis: ¿is it a clínical reality?”, Bakhuraysah y cola-  
boradores [17] resumen los resultados de estudios realizados  
por distintos investigadores de distintos países. En Rusia Shev-  
chenko y colaboradores [8] realizaron TCMH con alta dosis de  
inmunosupresión en 99 pacientes, 98 mostraron estabilización  
neuronal después de seis meses del trasplante y mejoría en la  
escala de discapacidad. No se registró ninguna muerte post-  
trasplante. En Suecia (MS Center), Bowen y colaboradores [9]  
Antecedentes en relación a la Esclerosis Múltiple  
La potencial eficacia terapéutica de las células madre hema-  
topoyéticas se apoya en diferentes ensayos realizados [7].  
En 1995, el TCMH fue sugerido como tratamiento de la EM  
considerando que esta enfermedad es autoinmune y basándo-  
se en la evidencia obtenida en modelos de Encefalomielitis Au-  
toinmune Experimental (EAE) inducida en ratones.  
El TCMH autólogo en EM se basa en usar quimioterapia para  
inducir inmunoablación con la subsecuente reconstitución del  
sistema inmune con células propias tolerantes.  
En el 1997, el TCMH se utilizó en pacientes con una forma  
primaria progresiva de la enfermedad (EMPP) en centros euro-  
Tabla IV. Biofármacos – proteínas recombinantes utilizados en Esclerosis Múltiple. Principales características de las proteínas re-  
combinantes desarrolladas por técnicas biotecnológicas para el tratamiento de la EM.  
Interferones (proteínas recombinantes)  
Está aprobado para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple en sus formas recombinantes 1b y 1a.  
Interferón beta 1b  
Interferón beta 1a  
Blanco: Matrix metaloproteinase MMP  
Sistema productivo: se produce en bacterias  
Sistema productivo: se produce en células de mamífero:  
Escherichia coli  
fibroblasto de células de ovario de hámster (CHO)  
Característica molecular: no se encuentra glicosilado y Característica molecular: Está glicosilado, es muy similar  
tiene un aminoácido cambiado: una serina sustituye a al Interferón beta que se produce en el organismo en forma  
una cisteína en la posición 17  
natural  
Vía de administración: subcutánea (SC)  
Vía de administración: intramuscular (IM)  
Dosis: 0,250 mg / día cada dos días (0,750 mg /  
se-mana)  
Dosis: 0,30 mg una vez por semana  
Actividad específica: 32 millones UI/mg.  
Actividad específica: 200 millones UI/mg.  
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reportaron la eficiencia y seguridad del tratamiento afirmando suelo y los océanos. En el intestino grueso de los mamíferos la  
12  
14  
que la mejora en la calidad de vida fue notable. En Brasil, Gui- cifra de microorganismos se eleva a 10 -10 . Este número es  
marães y colaboradores [10] afirmaron que, si bien el trasplan- mayor, incluso, que el de células humanas [13]. El ecosistema  
te conlleva complicaciones en el procedimiento, el impacto es microbiano del intestino (microbiota intestinal) incluye muchas  
positivo ya que observaron un 67 % de supervivencia libre de especies nativas que colonizan permanentemente el tracto  
progresión en los tres años siguientes al trasplante y mejora en gastrointestinal, y una serie variable de microorganismos que  
la calidad de vida. Por último, en Grecia, Fassas y colaboradores sólo lo hacen de manera transitoria. Al conjunto formado por los  
[11] analizaron un grupo de 35 pacientes, demostrando que el microorganismos, sus genes y sus metabolitos se les denomi-  
trasplante es una terapia útil para los casos agresivos, pero no na microbioma. El microbioma humano se refiere a la población  
es recomendada en la totalidad de los pacientes con EM. Regis- total de microorganismos con sus genes y metabolitos que co-  
traron dos muertes por complicaciones post trasplante.  
En resumen, según estos trabajos [17] con TCMH se logra:  
lonizan el cuerpo humano, incluyendo el tracto gastrointestinal,  
el genitourinario, la cavidad oral, la nasofaringe, el tracto respi-  
ratorio y la piel.  
El Proyecto del Microbioma Humano ha identificado aproxi-  
madamente al 30 % de la microbiota intestinal [14] y, junto con  
el proyecto Metagenómica del Tracto Intestinal Humano en Eu-  
•
•
Evitar lesiones neuronales posteriores al trasplante.  
Mejorar la calidad de vida del paciente en comparación con el  
tratamiento de referencia actual (Natalizumab).  
Disminuir las infecciones por virus u hongos.  
•
•
Disminuir la autoinmunidad sin tener que erradicar la ropa y muchos otros grupos, trabaja activamente para identifi-  
totalidad de las células hematopoyéticas del paciente.  
car a todos los genes de la microbiota.  
A las alteraciones de la microbiota intestinal y la respuesta  
adversa del huésped a estos cambios se le ha denominado dis-  
La microbiota como blanco terapéutico  
Icaza-Chávez (2013) [12] describió en su artículo “Microbio- biosis. La disbiosis se ha asociado con afecciones tan disímiles  
ta intestinal en la salud y la enfermedad” que el término micro- como el asma, las enfermedades inflamatorias crónicas, la obe-  
biota hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos sidad [15].  
residentes en un nicho ecológico determinado. La microbiota  
Para determinar si la EM se encuentra asociada con el cam-  
residente en el intestino humano es una de las comunidades bio de la microbiota habitual, Chen y colaboradores [16] ana-  
más densamente pobladas, incluso más que el suelo, el sub- lizaron 31 muestras de materia fecal en pacientes con EM Re-  
Tabla V. Biofármacos –Inmunoterapéuticos utilizados en Esclerosis Múltiple. Principales características de los anticuerpos  
monoclo-nales desarrolladas por técnicas biotecnológicas para el tratamiento de la EM.  
Anticuerpos monoclonales  
Natalizumab  
Alemtuzumab  
Blanco terapéutico: anticuerpo monoclonal dirigido contra Blanco terapéutico: anticuerpo monoclonal dirigido contra  
α4-integrina, inhibe la adherencia de los leucocitos  
activa-dos al endotelio inflamado  
células CD52, antígeno de superficie presente en linfocitos T y B  
Sistema productivo: Se produce en células de mieloma  
Sistema productivo: Se produce en fibroblastos obtenidos de  
murino NS/0, que crecen en suspensión  
ovario de hamster (CHO), crecen adheridas a una superficie  
Dosis: Infusión de 300 mg cada cuatro semanas  
Vía de administración: Intravenosa  
Dosis: 12 mg / día por cinco días consecutivos, y un año  
después 12 mg / día por tres días consecutivos  
Vía de administración: Infusión intravenosa  
Daclizumab:  
Ocrelizumab:  
Blanco terapéutico: anticuerpo monoclonal dirigido a la  
subunidad α del receptor de la IL2  
Blanco terapéutico: anticuerpo monoclonal dirigido al antígeno  
CD20 presente en linfocitos B provocando citotoxicidad.  
Primer Biofármaco para la forma más agresiva de la enfermedad  
(EMPP) entre el 10 y el 15 por ciento de los casos de EM  
Sistema Productivo: Se produce en células de mieloma  
Sistema Productivo: Se produce en fibroblastos de obtenidos de  
murino NS/0, que crecen en suspensión  
ovario de hámster (CHO), crecen adheridas a una superficie  
Dosis: 150 mg una vez por mes  
Dosis:  
-Inicial: 300 mg (segunda dosis luego de dos semanas).  
-Mantenimiento: 600 mg cada 6 meses  
Vía de administración: subcutánea  
Vía de administración: infusión intravenosa  
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Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple. PARTE 1  
mitente - Recurrente (EMRR). El análisis se realizó mediante el estudiar variaciones genéticas responsables de lo que se lla-  
programa IM_TORNADO que comparó los resultados obtenidos man enfermedades de transmisión Mendeliana.  
entre la microbiota de controles normales con pacientes de EM.  
Según los resultados que obtuvieron, los autores describie-  
Se realizaron secuencias de pares de bases del genoma bac- ron que se encontró una variación que se observó únicamente  
teriano (hasta 250 pares de bases) activando las secuencias en los pacientes diagnosticados con EM: la NR1H3.  
finales de un fragmento de material genético. Esto permite ob-  
Se analizó una segunda familia con múltiples incidentes de  
tener secuencias alineables y de alta calidad llamadas secuen- EM que manifestaron la misma variación.  
cias de extremos apareados.  
Las secuencias de extremos apareados facilitan la detec- Datos del estudio genético  
ción de rearreglos genómicos y elementos repetitivos en una  
secuencia.  
El gen NR1H3 codifica para un receptor nuclear x hepático α  
(LXRα) que forma un complejo con el receptor X retinoide alfa  
Chen y colaboradores [26] describieron que en pacientes (RXRA). Esta dimerización desencadena una secuencia de se-  
con EMRR se obtuvo una microbiota intestinal con distinta pro- ñales que están involucradas en el control de la regulación de la  
porción de cepas bacterianas en comparación al grupo control. transcripción de los genes relacionados con la homeostasis de  
Los pacientes con EMRR demostraron tener al menos dos veces los lípidos, inflamación e inmunidad innata. Cuando se produce  
más Pseudomonas, Pedobacter, Blautia, Dorea y Mycoplana en la mutación pArg415Gln, (un cambio de glutamina por arginina  
su microbiota y al menos dos veces menos Adlercreutzia, Coll- en la posición 415 de este gen) se genera un cambio conforma-  
insella, Lactobacillus y Parabacteroides en comparación con el cional en el receptor impidiendo la dimerización. Al no produ-  
grupo control. Otro dato que encontró el estudio fue la correla- cirse la dimerización no hay un control de la inflamación, ni del  
ción entre la microbiota intestinal y el estadío de la enfermedad, sistema inmune que elimine los mediadores proinflamatorios y,  
puesto que las proporciones de la microbiota son diferentes en como consecuencia, hay una respuesta inflamatoria intensifi-  
pacientes en remisión o recidiva.  
cada que daña las vainas de mielina.  
Si los datos se confirman podrían contemplarse tratamien-  
tos complementarios, como cambios en la alimentación, agre- Análisis transcripcional  
gado de pre probióticos para favorecer la microbiota que se con-  
sidere “normal”.  
Se mutó artificialmente Arg415Ala para ver la importancia de  
este residuo en el proceso de dimerización y se observó que hay  
una disminución de las funciones [27].  
Marcadores genéticos  
La mutación identificada provoca una disminución de ABCA1  
En medicina, el término “biomarcador” refiere al indicador en LXRA afectando a la transcripción y provocando una pérdida  
del estado particular de una enfermedad. Muchos se relacionan de la función.  
con la actividad de genes específicos que codifican las proteí-  
Los pacientes con dicha mutación (incidencia de < 1 por  
nas implicadas en la inflamación, o ligadas al seguimiento de la cada 1000 pacientes), presentan una respuesta inflamatoria  
respuesta a terapias modificadoras de la enfermedad. Los ge- exacerbada en el sistema nervioso, y un proceso de remieliniza-  
nes que se expresan de manera diferente en la EM se pueden ción de axones limitado, ya que sus genes periféricos de mielina  
convertir en biomarcadores para diagnóstico, seguimiento o están mal regulados, resultando en desmielinización crónica,  
eventual tratamiento.  
perdida de neuronas y la progresión de la enfermedad. Otros  
Wang y colaboradores [17] describieron al gen de la subfa- estudios en los que han tratado a ratas con agonistas de LXR y  
milia 1 grupo H miembro 3 (NR1H3) como posible nuevo marca- provocando la reversión de los síntomas clínicos, la inflamación  
dor genético relacionado con la EM; para su investigación parten celular y la desmielinización [27].  
de dos premisas:  
La conclusión de los autores es que esta mutación que des-  
•
Que estudios familiares y de gemelos con EM, han regula la transcripción está involucrada en la EM Progresiva.  
demostrado la existencia de un componente genético  
implicado en la enfermedad.  
El artículo de Wang y colaboradores [27] fue publicado en  
Junio de 2016 y generó, inmediatamente, discusión y contro-  
•
Que la identificación de genes y mutaciones responsables versia. Varios investigadores analizaron los datos publicados  
de las formas mendelianas de enfermedad proporciona una frente a bases de datos públicos de la Exome Aggregation Con-  
visión mecanicista de la ontología de la enfermedad.  
sortium (ExAC; http://exac.broadinstitute.org) [18] y en The  
International Multiple Sclerosis GeneticsConsortium [19] y sus  
Con estas dos premisas planteadas, la estrategia de análisis conclusiones fueron que la diferencia de ésta mutación con los  
fue buscar a una familia con múltiples incidentes de EM. La fa- controles de dichas bases de datos no fue significativa, por lo  
milia analizada tenía tres generaciones, con datos de ADN de 9 tanto NR1H3 no podría considerarse un marcador ligado a la EM.  
ellos, y 5 con la enfermedad ya diagnosticadas.  
La respuesta de Wang y colaboradores [20] no se hizo es-  
La técnica elegida para el análisis fue Exome sequencing. perar y en diciembre publicó un artículo en la misma revista,  
Este análisis tiene la particularidad de ser una técnica de se- explicando que el abordaje comparativo que hicieron las dos  
cuenciación específica hacia los exones del material genético instituciones fue realizado como caso-control y no puede ana-  
estudiado. Esta secuenciación es un gold estándar a la hora de lizarse de la misma manera cuando se trata de un estudio fami-  
ByPC 2018;82(3):34-42.  
Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple. PARTE 1  
41  
liar. Wang insistió en que el resultado es válido y que debe confir-  
marse comparando datos con otros estudios familiares.  
La discusión quedó planteada como una discrepancia me-  
Medicina (B Aires) [Internet]. 2014;(74):404–10. Avai-  
lable from: http://www.redalyc.org/pdf/106/10638613.  
pdf?origin=publication_detail  
todológica y durante 2017 no se profundizó; sin embargo, la 5. Thieman WJ, Palladino MA. Introducción a la biotecnologia  
controversia en cuanto a la interpretación de los resultados  
[Internet]. Pearson Educaci{ó}n; 2010. Available from:  
obtenidos, en la investigación sobre el Receptor Nuclear NR1H3  
https://books.google.com.mx/books?id=NSnqZwEACAAJ  
en la EM Familiar es muy interesante porque la informática y las 6. TorkildsenO,MyhrKM,BøL.Disease-modifyingtreatments  
comunicaciones permiten discusiones de resultados práctica-  
mente en tiempo real. La importancia de los resultados amerita  
for multiple sclerosis - a review of approved medications.  
Eur J Neurol. 2016;23:18–27.  
el seguimiento hasta que se confirmen o rechacen las diferen- 7. Dhib-Jalbut S, Marks S. Interferon-β mechanisms of action  
tes hipótesis.  
in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74(SUPPL.).  
Rizvi SA, Kim E, Moodie J. Glatiramer in the treatment of  
multiple sclerosis. Int J Nanomedicine. 2006;1(3):283–9.  
8.  
Conclusión  
Lo que surge del análisis de los diferentes artículos, es el im- 9. Martinelli V, Radaelli M, Straffi L, Rodegher M, Comi G. Mi-  
portante rol que tuvo y tiene la biotecnología como generador  
de desarrollos que aportan alternativas, tanto en la detección de  
nuevos blancos diagnósticos / terapéuticos, como en la búsque-  
toxantrone: benefits and risks in multiple sclerosis pa-  
tients. Neurol Sci [Internet]. 2009;30(2):167. Available  
from: http://dx.doi.org/10.1007/s10072-009-0142-7  
da de nuevos Biofármacos que mejoren la calidad de vida de los 10. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Ga-  
pacientes [6].  
letta SL, Radue E-W, et al. Natalizumab plus Interferon  
Beta-1a for Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med  
[Internet]. 2006;354(9):911–23. Available from: https://  
www.lib.uwo.ca/cgi-bin/ezpauthn.cgi?url=http://search.  
proquest.com/docview/223926144?accountid=15  
115%5Cnhttp://vr2pk9sx9w.search.serialssolutions.  
com/?ctx_ver=Z39.88-2004&ctx_enc=info:ofi/enc:UTF-  
8&rfr_id=info:sid/ProQ:nursing&rft_val_fmt=info:ofi  
En relación a las bioterapias como el TCMH, si bien es necesa-  
rio tener los resultados de un estudio multicéntrico fase III, hay  
centros importantes donde investigadores experimentados  
han llevado a cabo ensayos clínicos con resultados prometedo-  
res en relación a la mejora en la calidad de vida de los pacientes  
[17].  
El estudio de la microbiota digestiva, es un punto de vista di-  
ferente y atractivo. Esta tecnología ha avanzado mucho en los 11. Mitchell P, Med M, Wriedt C, Graves S, Phil D, Staples MP,  
últimos años y es un dato que, si bien requiere el análisis de ma-  
yor cantidad de casos, no se puede dejar de tener en cuenta a la  
hora de tratar a un paciente [26].  
En la parte 2 de este artículo se profundizará sobre las ca-  
racterísticas de los Biofármacos inmunoterapéuticos, así como  
sobre los resultados publicados en 2017 de un estudio multi-  
céntrico internacional fase II con 5 años de seguimiento post  
trasplante, con resultados alentadores, se analizará la relación  
entre la microbiota intestinal y el SNC y se discutirá sobre otros  
tipos de biomarcadores.  
et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relap-  
sing Multiple Sclerosis. Sci York. 2009;557–68.  
12. Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, Comi G, Freedman MS,  
Olsson TP, et al. Oral teriflunomide for patients with a  
first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TO-  
PIC): a randomised, double-blind, placebo-controlled,  
phase 3 trial. Lancet Neurol [Internet]. Elsevier; 2017  
Jan 30;13(10):977–86. Available from: http://dx.doi.  
org/10.1016/S1474-4422(14)70191-7  
13. Linker RA, Gold R. Dimethyl Fumarate for Treatment  
of Multiple Sclerosis: Mechanism of Action, Effective-  
ness, and Side Effects. Curr Neurol Neurosci Rep [Inter-  
net]. 2013;13(11):394. Available from: http://dx.doi.  
org/10.1007/s11910-013-0394-8  
Los avances biotecnológicos son permanentes, por lo que es  
imprescindible seguir actualizando y revisando la información  
en el futuro.  
Agradecimientos  
14. Coles AJ. Alemtuzumab Therapy for Multiple Sclerosis.  
Neurotherapeutics. 2013;10(1):29–33.  
Agradecemos al Dr. Marcelo Kauffman, a la Dra. Susana Lle-  
suy, al Dr. Miguel De Cristófano, y a la Dra. Adriana Carlucci por su 15. Kappos L, Wiendl H, Selmaj K, Arnold DL, Havrdova E, Bo-  
colaboración en la corrección de este artículo.  
yko A, et al. Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a  
in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med [Internet].  
2015;373(15):1418–28. Available from: http://www.  
nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1501481  
Referencias bibliográficas  
1.  
Centro Redes para el Programa Biotech. Inventario de Ca-  
pacidades en Biotecnología. 2007;122.  
16. Sorensen PS, Blinkenberg M. The potential role for ocre-  
lizumab in the treatment of multiple sclerosis: Current  
evidence and future prospects. Therapeutic Advances in  
Neurological Disorders. 2016. p. 44–52.  
2.  
Dasilva EJ. The colours of biotechnology: Science, develo-  
pment and humankind. Electronic Journal of Biotechnolo-  
gy. 2004;7(3).  
3.  
Dyment, D.A., G.C. Ebers and ADS. Genetics of multiple 17. Bakhuraysah MM, Siatskas C, Petratos S. Hematopoietic  
sclerosis. Lancet Neurol,. 2004;3(2):104–10.  
Quintana FJ. Inmunopatología de la Esclerosis Múltiple.  
stem cell transplantation for multiple sclerosis: is it a cli-  
nical reality? Stem Cell Res Ther [Internet]. 2016;7(Oc-  
4.  
ByPC 2018;82(3):34-42.  
42  
Biotecnología aplicada a la salud: el caso de la Esclerosis Múltiple. PARTE 1  
tober):12. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/  
ron.2016.09.052)). Neuron. 2016. p. 929.  
pubmed/26772391%5Cnhttp://www.pubmedcentral.nih. 29. Minikel EV, MacArthur DG. Publicly Available Data Provide  
gov/articlerender.fcgi?artid=PMC4715306  
8. Shevchenko JL, Kuznetsov AN, Ionova TI, Melnichenko VY,  
Evidence against NR1H3 R415Q Causing Multiple Sclero-  
sis. Neuron. 2016;92(2):336–8.  
1
Fedorenko DA, Kurbatova KA, et al. Long-term outcomes 30. Wang Z, Sadovnick AD, Traboulsee AL, Ross JP, Bernales  
of autologous hematopoietic stem cell transplantation  
with reduced-intensity conditioning in multiple sclerosis:  
physician’s and patient’s perspectives. Ann Hematol [In-  
ternet]. 2015;(2015):1149–57. Available from: http://  
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25711670  
CQ, Encarnacion M, Yee IM, de Lemos M, Greenwood T,  
Lee JD, Wright G, Ross CJ, Zhang S, Song W, Vilariño-Güell  
C. Case-Control Studies Are Not Familial Studies. Neuron.  
2016;92(2):339-341.  
1
9. Bowen JD, Kraft GH, Wundes A, Guan Q, Maravilla KR, Goo-  
ley TA, et al. Autologous hematopoietic cell transplantation  
following high-dose immunosuppressive therapy for ad-  
vanced multiple sclerosis: Long-term results. Bone Ma-  
rrow Transplant. 2012;47(7):946–51.  
2
0. Guimaraes FA, Oliveira-Cardoso EA, Mastropietro AP, Vol-  
tarelli JC, Santos MA. Impact of autologous hematopoetic  
stem cell transplantation on the quality of life of patients  
with multiple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr [Internet].  
2010;68(4):522–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.  
nih.gov/pubmed/20730303  
2
2
2
2
1. Fassas A, Kimiskidis VK, Sakellari I, Kapinas K, Anagnosto-  
poulos A, Tsimourtou V, et al. Long-term results of stem cell  
transplantation for MS: A single-center experience. Neuro-  
logy. 2011;76(12):1066–70.  
2. Icaza-Chávez ME. Microbiota intestinal en la salud y  
la enfermedad. Rev Gastroenterol México [Internet].  
2013;4(78):240–8. Available from: http://dx.doi.  
org/10.1016/j.rgmx.2013.04.004  
3. Whitman WB, Coleman DC, Wiebe WJ. Prokaryotes:  
The unseen majority. Proc Natl Acad Sci [Internet].  
1998;95(12):6578–83. Available from: http://www.pnas.  
org/cgi/doi/10.1073/pnas.95.12.6578  
4. NIH HMP Working Group TNHW, Peterson J, Garges S, Gio-  
vanni M, McInnes P, Wang L, et al. The NIH Human Microbio-  
me Project. Genome Res [Internet]. 2009;19(12):2317–  
23. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/  
pubmed/19819907%0Ahttp://www.pubmedcentral.nih.  
gov/articlerender.fcgi?artid=PMC2792171  
25. Loh G, Blaut M. Role of commensal gut bacteria in inflam-  
matory bowel diseases. Gut Microbes. 2012;3(6):544–  
55.  
2
6. Chen J, Chia N, Kalari KR, Yao JZ, Novotna M, Soldan MMP, et  
al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbio-  
ta compared to healthy controls. Sci Rep [Internet]. Natu-  
re Publishing Group; 2016;6:28484. Available from: http://  
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27346372%5Cnhttp://  
w w w . p u b m e d c e n t r a l . n i h . g o v / a r t i c l e r e n d e r .  
fcgi?artid=PMC4921909  
2
7. Wang Z, Sadovnick AD, Traboulsee ALL, Ross JPP, Bernales  
CQQ, Encarnacion M, et al. Nuclear Receptor NR1H3 in Fa-  
milial Multiple Sclerosis. Neuron. 2016;90(5):948–54.  
8. Erratum: NR1H3 p.Arg415Gln Is Not Associated  
to Multiple Sclerosis Risk (Neuron (2016) 92(2)  
2
(
333–335)(S0896627316306948)(10.1016/j.neu-  
ByPC 2018;82(3):34-42.