10  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
ARTÍCULO ORIGINAL  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en  
pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal  
de significado incierto  
Ramos, S.G.; Carballo, O.G.; Lessa, C.F.  
Laboratorio Inmunología. Unidad Inmunología e Histocompatibilidad. Hospital Carlos G. Durand. CABA. Argentina.  
Contacto: Silvia Graciela Ramos. Email: sgramos58@hotmail.com  
RESUMEN Se estudiaron 66 pacientes no tratados con polineuropatía (PN) y gammapatía monoclonal de significado  
incierto de clase IgM (GMSI-IgM), para investigar la especificidad antigénica de la proteína monoclonal IgM  
contra glicoproteína asociada a mielina (MAG) IgM por ELISA. 46 de 66 pacientes (70%) que tenían una pro-  
teína M de clase IgM reaccionaron con el antígeno MAG. Los títulos de anti-MAG-IgM variaron de 5500 a 68000  
BTU (VR<1000). La concentración de IgM por nefelometría estuvo comprendida entre 499 a 2800 mg/dl. La  
distribución de sexo fue M/F 2,7 y la edad de los pacientes fue 51 ± 12 años. Los sueros fueron identificados  
previamente por inmunofijación electroforética como sigue: IgM-Kappa (53 pacientes) e IgM-Lambda (13  
pacientes). Se encontró una correlación positiva entre la concentración de IgM monoclonal y el título de anti-  
(+)  
MAG-IgM de 0,84; 34 de los 46 pacientes con PN-GMSI -IgM con anti-MAG-IgM (74%) tenían neuropatía peri-  
(-)  
férica sensorial y 12 (26%) sensoriomotora o mixta. Todos los pacientes con PN-GMSI-IgM con anti-MAG-IgM  
tuvieron neuropatía periférica sensoriomotora exclusivamente. En la serie estudiada se halló una asociación  
muy significativa entre GMSI-IgM y polineuropatía con actividad de anticuerpo anti-MAG-IgM (46/66 pacien-  
tes) (p<0.00001), con predominancia de IgM-Kappa monoclonal, sexo masculino y alteraciones neurológi-  
cas sensorialesLa elevada prevalencia de neuropatía encontrada en pacientes con gammapatía monoclonal  
IgM puede estar relacionada con la frecuente reactividad de M-proteínas de clase IgM con el antígeno MAG.  
Los resultados también pueden sugerir que, las paraproteínas IgM en pacientes con neuropatía que no son  
reactivas con el antígeno MAG podrían reaccionar con glicolípidos, especialmente los gangliósidos GD1b y  
GQ1b, ya que sus autoanticuerpos están significativamente asociados con neuropatía predominantemente  
sensorial, y por lo tanto podrían definir un subgrupo de neuropatías paraproteinémicas, pudiendo ser relevan-  
te su investigación para conocer los mecanismos patogénicos que ocurren en estos pacientes.  
Palabras clave: Gammapatia monoclonal de significado incierto, antiMAGIgM, neuropatía paraprotei-  
némica autoinmune.  
Frozen sera from 66 untreated patients with IgM-monoclonal gammopathy (IgM-MG) were studied to  
search for antigen specificity of the M-protein to myelin-associated glycoprotein (MAG) (anti-MAG-IgM) by  
ELISA. In 46 patients (70%), the M-protein reacted with MAG. Anti-MAG-IgM titers ranged between 5500 and  
ABSTRACT  
6
2
8000 BTU (reference value < 1000 BTU). The concentration of monoclonal IgM (mIgM) ranged from 499 to  
800 mg/dl (nephelometric quantitation). The sex ratio was M/F 2.7 and the mean age 51 ± 12 years old.  
The sera were previously identified as IgM-Kappa (53 patients) and IgM-Lambda (13 patients) by means  
of immunofixation electrophoresis. The correlation between the monoclonal IgM (mIgM) concentration and  
anti-MAG-IgM titers was 0.84. According to the clinical records, 34 of 46 patients with peripheral neuropathy  
(+)  
were mIgM-anti-MAG : sensory (74%) and sensorimotor (26%) pattern. Twenty patients with mIgM-anti-  
(-)  
MAG had sensorimotor peripheral neuropathy, exclusively. We found a strong association between IgM-  
MG/anti-MAG-IgM reactivity and peripheral neuropathy, predominantly sensory peripheral neuropathy. The  
higher prevalence of neuropathy in patients with IgM-MG might be related to the frequent reactivity of mIgM  
with the MAG antigen. Our results also suggest that the IgM paraproteins in neuropathy patients who are  
(-)  
MAG could react with other glycolipid antigens, and thus define a subset of autoimmune paraproteinemic  
neuropathies. This might be relevant to better understand the pathogenic mechanisms occurring in these  
(+)  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa patients. Since the anti-MAG IgM paraproteins could also react with other neural glycolipids, glycolipid  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
antigens appear to be quite common among IgM paraproteinemic neuropathies. However, this requires  
Fecha de Recepción:  
9/05/2014  
Fecha de Aceptación:  
7/08/2014  
further investigation.  
1
.
Keywords: Monoclonal gammopathies, anti-MAG, human autoantibodies, autoimmune paraproteinemic  
neuropathies.  
0
ByPC 2015;79(2):10-19  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
11  
Introducción  
Identificar la presencia de anticuerpos anti-MAG-IgM en  
La Polineuropatía (PN) representa un síndrome clínico el suero de pacientes con gammapatía, monoclonal de clase  
caracterizado por síntomas sensoriales y debilidad muscu- IgM con alteraciones neurológicas periféricas,  
lar distal en miembros inferiores con una progresión gradual  
Determinar la correlación entre la concentración de la  
a las regiones más proximales y a las extremidades superio- inmunoglobulina monoclonal IgM (mg/dl) y los títulos de  
res. Si bien, en nuestro país no contamos con datos epide- anticuerpos anti-MAG-IgM (BTU),  
miológicos con respecto a esta patología, la incidencia esti-  
Clasificar las alteraciones neurológicas que se presen-  
mada en la población general de Gran Bretaña se encuentra tan en los pacientes con gammapatía monoclonal IgM con  
entre 30 y 200 por cada 100.000 personas por año, con una reactividad anti-MAG-IgM y aquellas que se presentan en  
1
prevalencia estimada mayor de 3 por 1.000 . Las causas de gammapatía monoclonal IgM sin reactividad anti-MAG-IgM.  
polineuropatía son múltiples y pueden ser tóxicas, metabó-  
licas, degenerativas, genéticas o inmunológicas.  
En un 10 a un 20% de estos pacientes no se identifica  
ninguna causa subyacente después de la evaluación inicial.  
Materiales y Métodos  
Pacientes:  
Se diseñó un estudio retrospectivo transversal realizado  
En un análisis posterior, una gammapatía monoclonal se con muestras de suero de 220 pacientes consecutivos con  
2
encuentra en alrededor del 10% .  
polineuropatía y GMSI, estudiados entre 1989 y 2006 en el  
La gammapatía monoclonal de significado incierto Laboratorio de Inmunología de la Unidad de Inmunología e  
(
GMSI) se caracteriza por la presencia asintomática de una Histocompatibilidad del Hospital General de Agudos Dr. Car-  
proteína monoclonal (proteína M) sin una enfermedad ma- los G. Durand. Las muestras con las que se llevó a cabo el  
3
, 4  
ligna subyacente hematológica u otra causa. La GMSI se estudio de gammapatías monoclonales, formaban parte de  
define por:  
la seroteca del Laboratorio de Inmunología, y provenían de  
la presencia de una proteína sérica monoclonal (pro- pacientes remitidos al laboratorio del Hospital Durand , así  
teína M) de concentración menor de 3 g/dl.  
como de otros hospitales de la Ciudad Autónoma de Buenos  
ninguna proteína M o sólo pequeñas cantidades de Aires. En el momento de efectuarlo, el médico solicitante  
cadenas ligeras monoclonales en la orina.  
completó una ficha (Anexo 1), la que fue diseñada para opti-  
1
2
3
.
.
.
la ausencia de lesiones líticas óseas, anemia, hi- mizar el estudio con los datos del paciente, su sintomatolo-  
percalcemia e insuficiencia renal relacionada con la gía, resultados de estudios complementarios, diagnóstico y  
proteína M.  
diagnósticos presuntivos.  
4.  
menos del 10% de células plasmáticas en la médula  
ósea.  
Se excluyeron los pacientes con GMSI de clase IgG e IgA;  
polineuropatía no confirmada y otras causas de polineu-  
La proteína monoclonal puede ser de clase IgG, IgA o ropatía o neoplasias hematológicas que requieren trata-  
IgM. Considerando que la gammapatía monoclonal puede miento. Los restantes 69 pacientes fueron incluidos para el  
ser un hallazgo casual (especialmente IgG), hay evidencia análisis (Figura 1).  
de una relación causal entre gammapatía monoclonal IgM  
y polineuropatía, ya que la presencia de una proteína mo- Método  
noclonal IgM en combinación con polineuropatía es más Anticuerpos anti-glicoproteína asociada a mielina (anti-MAG).  
frecuente de lo que cabría esperar sobre la base de la edad  
por sí sola: 10% en pacientes con polineuropatía idiopática, anti-MAG-IgM se determinaron mediante enzimoinmunoa-  
Los anticuerpos anti-glicoproteína asociada a mielina,  
2
, 1  
frente a un 1% en la población general . En los pacientes nálisis comercial (ELISA) (Bühlman Laboratories). Las mi-  
con polineuropatía y GMSI IgM (PN-GMSI-IgM), la proteína M croplacas están recubiertas con el antígeno MAG altamente  
de clase IgM a menudo muestra reactividad con epítopes de  
sistema nervioso, y se comportaría como un autoanticuerpo  
Figura I. Diagrama de inclusión de pacientes con  
polineuropatía asociada a GMSI para estudio de cohorte  
retrospectivo.  
5
, 6  
. Aproximadamente el 50% de los pacientes con PN-GMSI-  
IgM presentan anticuerpos dirigidos contra glicoproteína  
asociada a la mielina (MAG), que es parte de la vaina de  
n= 220  
7
Pacientes consecutivos con polineuropatía  
asociada con gammapatía monoclonal.  
mielina de nervios periféricos . En pacientes con polineu-  
ropatía y GMSI-IgM, depósitos de IgM han sido observados  
en biopsias de nervio y las infusiones de suero de pacientes  
con anticuerpos anti-MAG pueden causar polineuropatía en  
n=69  
Proteína monoclonal IgM y polineuropatía  
Excluidos:  
modelos animales 8, 9  
.
n=120 proteína monoclonal clase IgG/IgA.  
n=30 polineuropatía no confirmada.  
n=1 diabetes  
Clínicamente, la polineuropatía asociada a gammapatía  
monoclonal IgM (PN-GMSI-IgM) es una polineuropatía sen-  
sitivomotora distal simétrica, a veces con características de  
Excluidos:  
n=3 crioglobulinemia y vasculitis  
1
0
n=66  
ataxia, con un curso lentamente progresivo  
Los objetivos del presente trabajo son:  
Pacientes incluidos para análisis con  
Proteína monoclonal IgM y polineuropatía  
ByPC 2015;79(2):10-19  
12  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
purificado de cerebro humano. La determinación fue reali- dos en las fichas de los pacientes remitidas por los médicos  
zada siguiendo las indicaciones del fabricante. Se utilizó un solicitantes. Éstas se clasificaron en: polineuropatía sensi-  
valor de corte de 1.000 BTU.  
tiva, motora y sensitivomotora o mixta. Las investigaciones  
Las muestras de suero fueron obtenidas mediante pro- hematológicas fueron realizadas por el Servicio de Hemato-  
cedimientos estandarizados de laboratorio. Una alícuota de logía tomando muestras de médula ósea para descartar una  
las muestras fue almacenada a –70 °C formando parte de neoplasia hematológica maligna. El diagnóstico hematoló-  
la seroteca del Laboratorio. Las muestras así almacenadas gico fue efectuado usando los criterios de GMSI, los criterios  
fueron descongeladas una vez, para determinar los autoan- adicionales para GMSI-IgM y los criterios del segundo taller  
12,  
internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenström  
3
ticuerpos anti-MAG-IgM por ELISA.  
1
.
Determinación cualitativa y cuantitativa de proteínas mo-  
noclonales.  
Análisis estadístico.  
La concentración de inmunoglobulinas en mg/dl se ex-  
Con el fin de detectar la proteína monoclonal, se realizó  
electroforesis en gel de agarosa. Cada suero con una ban- presan como el promedio entre todos los pacientes ± 1 des-  
da discreta fue sometido a inmunofijación electroforética viación estándar.  
con antisueros monoespecíficos anti-IgG, IgA, IgM, Kappa,  
Lambda, Kappa libre y Lambda libre Sebia Hydrasys / Hy- anti-MAG fue calculada con el coeficiente de correlación de  
La correlación entre la concentración de IgM y el título de  
1
1 (  
draGel system).  
Pearson (r).  
Se utilizó la prueba de chi cuadrado (χ ) con corrección  
2
Otras pruebas de laboratorio inmunológico que se utili-  
zaron para la detección de gammapatía monoclonal inclu- de Yates para conocer la significancia estadística de los re-  
yeron la cuantificación de inmunoglobulinas por método sultados obtenidos.  
nefelométrico Array Beckman-Coulter, (IgG, IgA, IgM, kappa,  
lambda).  
Resultados.  
Fueron estudiados 66 pacientes con gammapatía mono-  
Clasificación de las alteraciones neurológicas en los pa- clonal de clase IgM que cumplían criterios diagnósticos de  
3
cientes estudiados.  
GMSI según Kyle y polineuropatía. La distribución de se-  
Las alteraciones neurológicas fueron verificadas revi- xos en la serie fue 48 hombres/ 18 mujeres, con una edad  
sando los estudios complementarios y los datos registra- promedio de 51± 12 años. Sobre la base de electroforesis e  
inmunofijación electroforética de proteínas séricas, fueron  
identificados 66 casos de gammapatía monoclonal IgM, 53  
IgM-Kappa y 13 IgM-Lambda. La cuantificación nefelomé-  
Tabla I. Características basales y resultados de los  
estudios realizados en 66 pacientes con GMSI-IgM con  
polineuropatía.  
trica de inmunoglobulinas séricas fue la siguiente:  
IgG  
(
(
mg/dl) = 1106 ± 247,  
mg/dl) = 1210 ± 616,  
IgA (mg/dl) = 214 ± 51,  
Kappa (mg/dl) = 1577 ± 708,  
IgM  
Pacientes  
Lambda (mg/dl) = 785 ± 476. De Los 66 casos de gamma-  
patía monoclonal IgM con polineuropatía, 46 (70%) tenían  
anticuerpos anti-MAG-IgM (+) y 20 (30%) tenían anti-MAG-  
IgM (-). (Tabla I). (Figura 2).  
N
66  
Edad años (media ± DE)(R)  
Sexo (M/F)  
51 ± 12 (31-88)  
48/18  
Anticuerpos  
Se encontró una correlación de 0,84 entre la concentra-  
Pacientes con anti-MAG-IgM +  
Titulo anti-MAG-IgM (R )  
46/66 (70%)  
5500-68000  
Figura 2: Distrubución de pacientes según la presencia o  
ausencia de anticuerpos.  
(VR≤1000 BTU)  
Concentración Proteína Monoclonal  
IgM total (mg/dl) (media ± DE)(R) 1210 ± 616 (499-2800)  
46  
50  
40  
30  
20  
10  
0
VR: 50 - 196  
Concentración otras Inmunoglobulinas  
IgG total (mg/dl) (media ± DE)(R) 1106 ± 247 (721-1680)  
2
0
VR: 844 - 1912  
IgA total (mg/dl) (media ± DE)(R) 214 ± 51 (123-305)  
a-MAG-IgM +  
a-MAG-IgM -  
VR: 68 - 423  
Relación IgMKappa/IgMLambda 53/13  
„
Pacientes con PN-GMSI-IgM (n = 66) con anti-MAG-IgM positivos  
n = 46) y con anti-MAG-IgM negativos (n = 20).  
(
„
DE: Desviación estándar. R: rango. VR: valor de referencia  
ByPC 2015;79(2):10-19  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
13  
Discusión.  
Figura 3: Correlación entre concentración de IgM (mg/  
Las disproteinemias son un grupo heterogéneo de enfer-  
medades que se caracterizan por la producción de proteínas  
monoclonales y su depósito, como ocurre en enfermedades  
tales como mieloma múltiple (MM), gammapatía monoclo-  
nal de significado incierto (MGUS en Inglés o GMSI), amiloi-  
dosis, macroglobulinemia de Waldenström (MW), síndrome  
POEMS (Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía,  
gammapatía Monoclonal y alteraciones de piel), crioglobu-  
linemia y otras enfermedades linfoproliferativas.  
dl) y título de anti-MAG-IgM (BTU) de cada uno de los 46  
pacientes positivos  
El alcance del problema es significativo tanto para neu-  
rólogos como para oncohematólogos, ya que las gammapa-  
tías monoclonales se encuentran en el 1 % de la población  
mayor de 50 años y en el 3 % de la población mayor de 70  
1
4
IgM (mg/dl)  
años de edad  
.
La mayoría (75%) de las gammapatías monoclonales es  
ción de IgM (mg/dl) y el título de anti-MAG-IgM (BTU). Según  
la interpretación de este coeficiente que hace Colton, este  
resultado es considerado como una excelente a muy buena  
correlación entre los datos analizados. (Figura 3).  
15  
GMSI y el 8 – 37 % de los pacientes con GMSI tienen neuro-  
patía sintomática 16,17.  
Los estudios más antiguos indican que la PN clínicamen-  
te significativa está presente en 3 – 13 % de los pacientes  
Los 66 pacientes con GMSI-IgM cumplieron los criterios  
de inclusión para GMSI y presentaron polineuropatías des-  
mielinizantes inflamatorias crónicas paraproteinémicas,  
según Research criteria for diagnosis of chronic inflamma-  
tory demyelinating polyneuropathy (CIDP). Report from an  
Ad Hoc Subcommittee of the American Academy of Neuro-  
logy AIDS Task Force. Neurology 1991; 41(5):617-618. De  
los 46 pacientes con PN-GMSI-IgM con anticuerpos anti-  
MAG-IgM positivos, 34 (74%) presentaron polineuropatía  
sensorial y 12 (26%) polineuropatía mixta sensoriomotora  
18, 19  
con MM  
y un tercio de los pacientes con MM tienen PN  
subclínica detectada por anomalías en estudios electro-  
20  
fisiológicos de los nervios o hallazgos histopatológicos  
.
Cabe destacar que aproximadamente el 10% de los pacien-  
tes con una neuropatía idiopática tienen una gammapatía  
monoclonal, con una prevalencia seis a diez veces mayor  
20  
que en la población general  
.
Existe una fuerte asociación entre disproteinemias, PN y  
las paraproteínas IgM. Según lo informado, más del 50% de  
los pacientes con gammapatías IgM tienen una neuropatía  
sintomática, la mayoría de las cuales se encuentran dentro  
(p<0.00001). Todos los pacientes con PN-GMSI-IgM con  
anticuerpos anti-MAG-IgM negativos (20 pacientes), pre-  
sentaron polineuropatía mixta sensoriomotora (p<0.00001  
comparado con los pacientes pacientes con PN-GMSI-IgM  
con anticuerpos anti-MAG-IgM positivos). (Figura 4).  
21  
de la categoría de GMSI IgM . El resto tienen MW u otras en-  
fermedades linfoproliferativas secretoras de IgM; y aunque  
la IgG es la paraproteína más frecuente que se encuentra  
en GMSI, la IgM es el anticuerpo monoclonal que con más  
frecuencia reacciona contra antígenos neurales (60%), se-  
Figura 4: Características de la Neuropatía en los pa-  
cientes con PN-GMSI-IgM con anti-MAG-IgM positivos y  
negativos  
22  
guido por IgG (30 %) e IgA (10%) y la PN es más prevalente  
en pacientes con GMSI IgM que en los pacientes con GMSI  
16  
IgG o IgA . Los estudios inmunohistoquímicos han revelado  
una unión directa de la proteína IgM y sus cadenas livianas  
a las vainas de mielina de nervios periféricos en pacientes  
con gammapatía monoclonal y PN . Además, los anticuer-  
1
00%  
1
00%  
0%  
0%  
0%  
0%  
23  
7
4%  
pos IgM dirigidos a antígenos neurales se encuentran en  
el suero de pacientes con gammapatía monoclonal IgM y  
PN, pero no en pacientes con gammapatía monoclonal sin  
8
6
2
4
PN, sugiriendo causalidad . En aproximadamente 50% de  
estos pacientes con gammapatía monoclonal IgM y PN, el  
anticuerpo es anti-glicoproteína asociada a mielina (MAG).  
La MAG es una glicoproteína que constituye el 1 % de la  
mielina de nervios periféricos. Cerca del 80% de los pacien-  
tes con anticuerpos anti-MAG tienen GMSI IgM y la mayoría  
de los restantes tienen MW.  
4
26%  
2
0%  
Sensoriales  
Sensoriomotores  
Los resultados obtenidos en este estudio son compara-  
bles con la literatura existente, ya que fue encontrada en la  
serie una distribución de sexos de 48 hombres/ 18 mujeres,  
PN-GMSI-IgM a-MAG +  
p<0.00001)  
PN-GMSI-IgM a-MAG -  
(p<0.00001)  
(
ByPC 2015;79(2):10-19  
14  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
con una edad promedio de 51± 12 años. De los 66 casos de una pequeña muestra de pacientes tratados con Rituximab  
gammapatía monoclonal IgM con polineuropatía, 46 (70%) para la gammapatía IgM asociada a PN, se informó mejoría  
3
0
tenían anticuerpos anti-MAG-IgM (+), lo que representa en la fuerza motora y la velocidad de conducción . Otros,  
7
un 20% más que lo descripto por Nobile-Orazio y col. y 20 no han podido demostrar esta mejoría e incluso han demos-  
3
1, 32  
.
(
30%) tenían anti-MAG-IgM (-).  
Los pacientes con altos títulos de anticuerpos anti-MAG  
trado empeoramiento de los síntomas  
Con el uso de agentes citotóxicos, a pesar de lograr una  
IgM tienen características clínicas que los distinguen. Esto respuesta hematológica, la enfermedad neuropática per-  
afecta, principalmente, a hombres de 60-70 años, quienes siste. El riesgo de mielodisplasia y leucemia aguda también  
desarrollan parestesias insidiosas de las extremidades in- debe ser considerado en pacientes tratados con agentes  
feriores distales que gradualmente se extienden a las proxi- alquilantes.  
2
5
males en un periodo de 10 a 20 años . También se presen-  
Puede ser difícil diferenciar PN anti-MAG de polineuropa-  
tan con frecuencia ataxia de la marcha, temblores, pérdida tía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), una enfer-  
del sentido vibratorio y de posición. Tardíamente, durante la medad desmielinizante inflamatoria crónica de nervios peri-  
evolución, aparece debilidad en las extremidades distales féricos que se caracteriza por pérdida sensorial, debilidad y  
2
6
. Los estudios electrofisiológicos revelan un proceso des- arreflexia, ya que el 20% de los pacientes con CIDP también  
mielinizante y las biopsias de nervio muestran depósitos de tienen una paraproteinemia. Ambas neuropatías responden  
paraproteína IgM y complemento sobre la mielina del nervio a inmunoterapias, y en ambas se encuentra aumento de  
con láminas de mielina anormalmente anchas. La intercala- proteínas en liquido cefalorraquídeo (LCR). La importancia  
ción de anti-MAG entre las capas de mielina lleva a las carac- de hacer el diagnóstico diferencial es porque las neoplasias  
terísticas de engrosamiento de las vainas y la consecuente hematológicas tienen un diferente abordaje terapéutico,  
desmielinización2  
7
.
aunque la presentación inicial pueda ser muy similar.  
Se hallaron altos títulos de anticuerpos anti-MAG-IgM en  
Se han identificado varios anticuerpos antineurales que  
todos los pacientes con GMSI de clase IgM con polineuropa- están presentes en el 30% restante de los pacientes con  
tia sintomática. El valor de corte para este estudio fue consi- anticuerpos identificables contra mielina y otras proteínas  
derado ≤1000 BTU, registrando títulos entre 5500 y 68000 del tejido neural y neuropatías asociadas a IgM, incluyendo  
en los pacientes estudiados.  
anti-sulfátidos, gangliósidos, sulfato-3-glucoronil paraglo-  
La presencia de altos títulos de anticuerpos anti-MAG bosido (SGPG), neurofilamentos, P0 (proteína asociada a  
en pacientes con gammapatías monoclonales IgM sin neu- mielina) y condroitinsulfato. Estos anticuerpos no están  
ropatía puede, actualmente, predecir el desarrollo de PN. bien caracterizados en gammapatías monoclonales asocia-  
Además hay evidencias del rol de anti-MAG en la patogéne- das a neuropatías y su presentación clínica es muy diversa.  
sis de PN, incluido el hecho de que la inyección sistémica o Sin embargo, hay algunos síndromes dignos de mención.  
intraneural de anti-MAG IgM en estudios animales lleva a la Los anticuerpos anti-gangliósidos GM1, se asocian con una  
desmielinización mediada por complemento y el tratamien- neuropatía puramente motora llamada neuropatía motora  
2
1
.
to para reducir anti-MAG IgM mejora la PN asociada multifocal que se produce en hombres de mediana edad, de  
Las terapias para pacientes con paraproteína IgM con los cuales el 20% tienen una proteína monoclonal circulante  
3
3
anti-MAG se han realizado con diferentes respuestas, és-  
. Estos pacientes desarrollan una lenta y progresiva debi-  
tas incluyen: plasmaféresis, esteroides, drogas citotóxicas lidad asimétrica no dolorosa, con normo o hiporeflexia, con  
tales como análogos de nucleósidos y agentes alquilantes, una presentación similar a la esclerosis lateral amiotrófica  
inmunoglobulina intravenosa (IVIg), y anticuerpos mono- (ELA), pero sin afectar la neurona motora superior. La IVIg  
clonales, específicamente Rituximab, el que actúa sobre el es efectiva en la mayoría de estos pacientes, aunque se re-  
antígeno de superficie de células B, CD20. Casi el 50% de los quieren repetidas infusiones.  
pacientes responden a uno o más de estos agentes, aunque  
a menudo las respuestas son de corta duración . No se han anti-disialosil, tales como GD1b, se localizan en nervios sen-  
realizado seguimientos de larga duración de estos pacien- soriales y causan neuropatías sensoriales.  
Los anticuerpos anti-gangliósidos, especialmente los  
2
1
tes tratados, pero, algunos autores argumentan que a pesar  
Aunque los anticuerpos anti-neurales específicos están  
del pronóstico relativamente favorable de los pacientes con asociados con distintos síndromes clínicos, la pregunta de  
altos títulos de anti-MAG, se debe evitar el uso de terapias si la medida de estos anticuerpos tiene alguna aplicación  
que tengan significativos efectos adversos. Los datos que clínica es controversial.  
apoyan el tratamiento con inmunoterapia pasiva no son  
A diferencia de las gammapatías IgM, las gammapatías  
concluyentes hasta la fecha, solamente hubo un estudio IgG e IgA asociadas con PN no se han descripto en detalle. La  
controlado que demostró una mejoría transitoria y modera- mayoría de los pacientes con neuropatía y gammapatía mo-  
da de los síntomas en una minoría de pacientes que recibie- noclonal IgG tienen una GMSI IgG. Las otras enfermedades  
ron IVIg 28. En un estudio doble ciego de plasmaféresis, los de células plasmáticas representadas dentro de esta cate-  
pacientes con gammapatía IgG e IgA y neuropatía tuvieron goría incluyen el MM, síndrome POEMS, amiloidosis, linfoma  
2
9
34  
mejor respuesta que aquellos con gammapatía IgM . En y crioglobulinemia .  
ByPC 2015;79(2):10-19  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
15  
La GMSI es una enfermedad premaligna de células B/ ticuerpos previamente descriptos en PN-GMSI, con mucha  
plasmáticas. Se encuentra en el 3.2% de las personas mayo- frecuencia, están dirigidos hacia un epitope trisacárido  
res de 50 años de edad, con un aumento de la prevalencia sulfatado, denominado HNK-1, presente en moléculas de la  
3
5
de 5.3% entre las personas mayores de 70 años de edad  
.
membrana de superficie en las células de Schwann de los  
El curso de la enfermedad es diferente para GMSI que produ- nervios periféricos, incluyendo la proteína de mielina cero  
ce IgG o IgA, en comparación con GMSI de clase IgM (GMSI- (P0), una glicoproteína de 28 KDa y miembro de la superfa-  
3
6, 37  
. Las GMSI-IgG o IgA progresan a mieloma múltiple milia de genes de Ig con función de moléculas de adhesión  
IgM)  
a una tasa del 1% anual , mientras las GMSI-IgM progresan, que intervienen en la compactación de la mielina periférica  
3
8
5
1, 52, 53  
. El epitope oligosacárido HNK-1 también se encuen-  
si lo hacen, a macroglobulinemia de Waldenström o leuce-  
mia linfocítica crónica (LLC) y raramente a otras neoplasias tra sobre la glicoproteína asociada a mielina (MAG)  
4
5, 54, 55,  
3
8, 39  
56, 57  
58, 59  
y sulfato-3-glucoronil paraglobosido  
.
Hay investigaciones que revelan un riesgo significati-  
, gangliósidos  
vamente mayor de GMSI después de infecciones de las vías 60, 61.  
40  
respiratorias , y una asociación con ciertas infecciones  
Estudios bioquímicos estructurales han demostrado que  
bacterianas 41, que ha planteado la cuestión de un gatillo micobacterias se unen a P0 62, 63, lo que es muy importante  
microbiano inicial seguido por reactividad cruzada con au- por la reciente asociación descripta entre GMSI e infeccio-  
4
1
toantígenos. La inducción de la producción de autoanticuer- nes micobacterianas . Las biopsias de los nervios lesio-  
5
0
pos por mímica molecular bacteriana se ha sugerido en pa- nados en PN-GMSI muestran infiltrados de células T , ade-  
cientes con PN-GMSI, basándose en reactividad cruzada de más de la presencia de anticuerpos IgM. Las células T CD4+  
los anticuerpos anti-MAG-IgM con polipéptidos bacterianos y CD8+ circulantes en estos pacientes tienen un fenotipo  
4
2
64  
Otros estudios demuestran que el receptor de superficie activado , y niveles sistémicos elevados de receptores de  
65  
.
CD5 se une a ciertas estructuras de glicanos microbianos IL-2 solubles (IL-2-Rs)  
.
43  
con alta afinidad . Además, investigaciones recientes in-  
La GMSI con PN representa un complejo y desafiante con-  
forman que el riesgo de desarrollar mieloma múltiple (MM) junto de trastornos. El reconocimiento temprano, el conoci-  
y GMSI se incrementa significativamente en individuos, miento de la fisiopatología subyacente y la experiencia con  
quienes han tenido enfermedades infecciosas previas, en el alivio de los síntomas son fundamentales para el manejo  
particular poliomielitis para MM (RR=3.69) y neumonía de estas enfermedades. Durante casi 50 años desde que la  
para GMSI (RR=2,48) 4 .Por otra parte, se ha informado, asociación de GMSI y PN fue descripta por primera vez, se  
recientemente, una asociación entre GMSI e infecciones ha progresado en el conocimiento de su fisiopatología y la  
0
4
1
micobacteriales en una población de 17398 pacientes  
.
identificación de tratamientos eficaces, tanto para la enfer-  
Basado en estas observaciones es posible especular sobre medad subyacente como para la propia neuropatía, sin em-  
una causa infecciosa de PN-GMSI. Una expansión de células bargo, hay obligación de continuar los estudios, para lograr  
B desencadenada por microorganismos puede generar (por la mejoría de los pacientes.  
mímica molecular) clones de células B que reaccionan con  
Muchos datos apuntan a un papel patogénico de los an-  
neo-epitopes de motivos moleculares de mielina más pre- ticuerpos IgM contra la glicoproteína asociada a la mielina  
sentación antigénica aberrante que induce células T helper (MAG) en la neuropatía asociada a gammapatía monoclonal  
autorreactivas y producción de autoanticuerpos específi- IgM, que apoya el uso de las terapias inmunológicas en los  
cos de nervios, resultando al final en la neuropatía que se pacientes afectados. Casi el 50% de los pacientes mejoran  
observa en pacientes con PN-GMSI.  
con estas terapias, pero el efecto del tratamiento sobre el  
La neuropatía periférica se encuentra en el 8 a 36% de pronóstico a largo plazo de la neuropatía aún no está cla-  
4
4, 45  
26  
los pacientes con GMSI  
, y en un 50% de los pacientes ro. Nobile-Orazio y col. publicaron un trabajo en el que 25  
. Estos pacientes muestran una neuro- de 26 pacientes (edad media a la entrada del estudio de 65  
patía desmielinizante sensorial y/o sensoriomotora, lenta y años, rango 45-85 años) con neuropatía y título elevado de  
con GMSI-IgM4  
6, 47, 48  
46  
49  
progresiva , con anticuerpos y células T infiltrando los anti-MAG-IgM, tras un seguimiento medio de 8,5 años (ran-  
nervios lesionados 5  
0
. En los pacientes que participaron go 2-13 años) y una duración media de los síntomas de la  
de este estudio con PN-GMSI-IgM con anti-MAG-IgM + se en- neuropatía de 11,8 años (rango 3-18, > 10 años en 16), 17  
contró una predominancia de neuropatía desmielinizante pacientes (68%) estaban vivos al finalizar el estudio, mien-  
sensorial (74%) respecto de neuropatía mixta sensoriomo- tras que ocho (32%) habían muerto entre 3-15 años (media  
tora (26%) (p<0.00001). Pero los pacientes estudiados con 10,6) después del inicio de la neuropatía. En ninguno de  
PN-GMSI-IgM con anti-MAG-IgM – tenían, todos, alteraciones ellos la muerte fue causada por la neuropatía, aunque en  
neurológicas sensoriomotoras.  
tres la causa de muerte estuvo posiblemente relacionada  
La etiología y los mecanismos detallados de la neuro- con el tratamiento de ésta. Al final del estudio, ya sea en  
patía periférica en GMSI (PN-GMSI) son, sin embargo, aún el momento del último seguimiento o la muerte de los pa-  
difíciles de conocer. El análisis estructural detallado de la cientes, 11 pacientes (44%) estaban incapacitados por el  
especificidad de unión de la IgM sería un valioso aporte en temblor severo de las manos, ataxia de la marcha o ambas  
la comprensión de la patogénesis de la GMSI-IgM. Los an- cosas. Las tasas de discapacidad en el año 5, 10 y 15 desde  
ByPC 2015;79(2):10-19  
16  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
el inicio de la neuropatía fueron 16, 24 y 50%, respectiva-  
mente. De los 19 pacientes tratados durante el seguimiento  
de 0.5-11 años (media de 4 años) con diferentes terapias  
inmunológicas, 5 tuvieron una constante y 4 una ligera me-  
deberían ser reservados para pacientes con discapa-  
cidad en su vida diaria o en una fase progresiva de la  
enfermedad.  
En la serie estudiada se encontró una elevada preva-  
joría en la neuropatía (total 47%) después de un tratamien- lencia de anticuerpos anti-MAG-IgM en pacientes con gam-  
to o más, pero sólo un paciente tuvo una mejoría persistente mapatía monoclonal de significado incierto de clase IgM y  
de largo plazo, hasta el final del seguimiento. En 10 pacien- polineuropatía, con predominancia de IgM-Kappa en el sexo  
tes (53%), eventos adversos graves, posiblemente relacio- masculino y alteraciones neurológicas sensoriales.  
nados con la terapia, se produjeron durante el tratamiento.  
La correlación entre la concentración de IgM (mg/dl) y el  
El deterioro neurológico no fue diferente entre los pacientes título de anti-MAG-IgM (BTU), según Colton, fue de excelente  
tratados y no tratados al final de un seguimiento similar.  
a muy buena.  
Este estudio demuestra la importancia de realizar la in-  
La elevada prevalencia de neuropatía encontrada en  
vestigación de gammapatías monoclonales y los estudios pacientes con gammapatía monoclonal IgM puede estar  
neuroinmunológicos por profesionales con amplia experien- relacionada con la frecuente reactividad de proteínas M de  
cia en el tema y realizar el diagnóstico, el seguimiento y la clase IgM con el antígeno MAG.  
evaluación de la decisión de tratamiento inmunológico de  
manera interdisciplinaria con los especialistas neurólogos,  
hematólogos y neuroinmunólogos, puesto que:  
Perspectivas futuras.  
Según los resultados obtenidos quedaría por evaluar si  
1
2
. la mayoría de los pacientes con neuropatía y anticuer- las paraproteínas IgM en pacientes con neuropatía que no  
pos anti-MAG-IgM tienen un pronóstico favorable, in- son reactivas con el antígeno MAG, podrían reaccionar con  
cluso después de varios años, y glicolípidos, especialmente los gangliósidos GD1b y GQ1b,  
. las actuales terapias inmunológicas, aunque tempo- ya que sus autoanticuerpos están significativamente aso-  
ralmente seguras en la mitad de los pacientes, se aso- ciados con neuropatía predominantemente sensorial, y por  
cian con efectos secundarios considerables, lo que li- lo tanto podrían definir un subgrupo de neuropatías para-  
mita su uso prolongado y la eficacia, esto sugiere que proteinémicas, por lo que sería relevante su investigación  
hasta que terapias más efectivas o más eficientes para conocer los mecanismos patogénicos que ocurren en  
estén disponibles, probablemente estos tratamientos este grupo de pacientes.  
Anexo 1. Ficha Gammapatías Monoclonales  
ByPC 2015;79(2):10-19  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
17  
Dado que, las paraproteínas IgM que reaccionan con el  
antígeno MAG también podrían reaccionar con glicolípidos  
Clínico . Inmunología, 6 ª ed Washintongton, DC: ASM  
Press, 2002:71-91  
de los nervios, se propone evaluar la utilidad clínica de los 12. Baldini L, Goldaniga M, Guffanti A, Broglia C, Cortelazzo  
anticuerpos anti-glicolípidos en las neuropatías paraprotei-  
némicas IgM.  
S, Rossi A et al. Immunoglobulin M monoclonal gam-  
mopathies of undetermined significance and indolent  
Waldenstrom’s macroglobulinemia recognize the same  
determinants of evolution into symptomatic lymphoid  
disorders: proposal for a common prognostic scoring  
system. J Clin Oncol 2005; 23(21):4662-4668.  
Bibliografía.  
1.  
MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD.  
The incidence and lifetime prevalence of neurological  
disorders in a prospective community-based study in 13. Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, Fonseca R, Greipp PR,  
the UK. Brain 2000; 123 (Pt 4):665-676.  
McMaster ML et al. Clinicopathological definition of  
Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel  
recommendations from the Second International Work-  
shop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Semin On-  
col 2003; 30(2):110-115.  
2.  
Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies  
associated with monoclonal gammopathies. Ann Neu-  
rol 1995; 37 Suppl 1:S32-S42.(3) Kelly JJ, Jr., Kyle RA,  
O’Brien PC, Dyck PJ. Prevalence of monoclonal protein in  
peripheral neuropathy. Neurology 1981; 31(11):1480- 14. Saleun JP, Vicariot M, Deroff P, Morin JF. Monoclonal  
1
483.  
gammopathies in the adult population in Finistiere,  
France. J Clin Path 1982; 35: 63–68.  
3
4
5
.
.
.
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Remstein ED, Offord  
JR, Larson DR et al. Long-term follow-up of IgM monoclo- 15. Kyle RA. Plasma cell dyscrasia: definition and diagnos-  
nal gammopathy of undetermined significance. Blood  
003; 102(10):3759-3764.  
Buiting AM, Wijermans PW. [The CBO professional guide-  
tic evaluation. In Polyneuropathies Associated with  
Plasma Cell Dyscrasia, Kelly JJ, Kyle RA, Latov N (eds).  
Martinus Nijhoff Publishing: Boston, 1987; 1–28.  
2
line ‘monoclonal gammopathy’ (paraproteinemia) (re- 16. Nobile-Orazio E, Barbieri S, Baldini L, et al. Peripheral  
vision)]. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146(30):1406-  
411.  
Quarles RH, Ilyas AA, Willison HJ. Antibodies to glycoli-  
neuropathy in monoclonal gammopathy of unknown  
significance: prevalence and immunopathogenetic stu-  
dies. Acta Neurol Scand 1992; 85: 383–390.  
1
pids in demyelinating diseases of the human peripheral 17. Vrethem M, Cruz M, Wen Xin H, et al. Clinical, neurophy-  
nervous system. Chem Phys Lipids 1986; 42(1-3):235-  
48.  
Quarles RH, Weiss MD. Autoantibodies associated with  
siological, and immunological evidence of polyneuro-  
pathy in patients with monoclonal gammopathies. J  
Neurol Sci 1993; 114: 193–199.  
2
6
7
.
.
peripheral neuropathy. Muscle Nerve 1999; 22(7):800- 18. Silverstein A, Doniger DE. Neurologic complications of  
22. myelomatosis. Arch Neurol 1963; 9: 534–544.  
Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, Meucci N, Mona- 19. Walsh JC. The neuropathy of multiple myeloma: an elec-  
8
co S, Ferrari S et al. Frequency and clinical correlates of  
anti-neural IgM antibodies in neuropathy associated  
trophysiological and histiological study. Arch Neurol  
1971; 25: 404–414.  
with IgM monoclonal gammopathy. Ann Neurol 1994; 20. Kelly JJ, Kyle RA, O’Brien PC, et al. Prevalence of mo-  
3
6(3):416-424.  
noclonal protein in peripheral neuropathy. Neurology  
1981; 31: 1480–1483.  
8.  
Gabriel JM, Erne B, Miescher GC, Miller SL, Vital A, Vital  
C et al. Selective loss of myelinassociated glycoprotein 21. Nobile-Orazio E. Paraproteinemia related neuropathies.  
from myelin correlates with anti-MAG antibody titre in Haematologica 2007; 92(s2): 62–64.  
demyelinating paraproteinaemic polyneuropathy. Bra- 22. Yeung KB, Thomas PK, King RHM, et al. The clinical spec-  
in 1996; 119 ( Pt 3):775-787.  
trum of peripheral neuropathies associated with benign  
monoclonal IgM, IgG and IgA paraproteinemia: compara-  
tive clinical, immunological and nerve biopsy findings. J  
Neurol 1991; 238: 383–391.  
9
1
.
Willison HJ, Trapp BD, Bacher JD, Dalakas MC, Griffin  
JW, Quarles RH. Demyelination induced by intraneural  
injection of human antimyelin-associated glycoprotein  
antibodies. Muscle Nerve 1988; 11(11):1169-1176.  
23. Latov N, Sherman WH, Nemni R, et al. Plasma cell dys-  
crasia and peripheral neuropathy. Proc Natl Acad Sci  
USA 1981; 78: 7139–7142.  
0. Notermans NC, Wokke JH, Lokhorst HM, Franssen H,  
Van der Graaf Y, Jennekens FG. Polyneuropathy asso-  
ciated with monoclonal gammopathy of undetermined 24. Nobile-Orazio E, Manfredi E, Carpo M, et al. Frequency  
significance. A prospective study of the prognostic va-  
lue of clinical and laboratory abnormalities. Brain 1994;  
and clinical correlates of anti-neural IgM antibodies in  
neuropathy associated with IgM monoclonal gammo-  
pathy. Ann Neurol 1994; 36: 416–424.  
117 (Pt 6):1385-1393.  
11. Kyle RA, Katzmann JA, JA Lust, Dispenzieri caracteriza- 25. Steck AJ, Murray N, Dellagi K, et al. Peripheral neuro-  
ción inmunoquímica de la inmunoglobulina. En:.. Rose  
RN, RG Hamilton, Detrich B, eds Manual de Laboratorio  
pathy associated with monoclonal IgM autoantibody.  
Ann Neurol 1987; 22: 764–767.13.  
ByPC 2015;79(2):10-19  
18  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
26. Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, et al. Long term 40. Brown LM, Gridley G, Check D, Landgren O. Risk of  
prognosis of neuropathy associated with anti-MAG IgM  
M proteins and its relation with immune therapies. Bra-  
in 2000; 123: 710–717.  
multiple myeloma and monoclonal gammopathy of  
undetermined significance among white and black  
male United States veterans with prior autoimmune,  
infectious, inflammatory, and allergic disorders. Blood.  
2008;111(7):3388-94.  
2
2
7. Vital A. Paraproteinemic neuropathies. Brain Pathol  
2001; 11: 399–407.  
8. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti- 41. Bida JP, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ 3rd, Plevak MF,  
myelin associated glycoprotein paraprotein associated  
neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2006; (2):  
CD002827.  
Larson DR, et al. Disease associations with monoclonal  
gammopathy of undetermined significance: a popula-  
tion-based study of 17,398 patients. Mayo Clin Proc.  
2009;84(8):685-93.  
2
3
9. Gertz MA. Managing monoclonal gammopathy-associa-  
ted neuropathy. Leuk Lymphoma 2006; 47: 785–786. 42. Brouet JC, Mariette X, Gendron MC, Dubreuil ML. Mono-  
0. Kilidireas C, Anagnostopoulos A, Karandreas N, et al.  
Rituximab therapy in monoclonal IgM-related neuro-  
pathies. Leuk Lymphoma 2006; 47: 859–864.  
clonal IgM from patients with peripheral demyelinating  
neuropathies cross-react with bacterial polypeptides.  
Clin Exp Immunol. 1994; 96(3):466-9.  
3
3
1. Rojas-Garcia R, Gallardo E, De Andres I, et al. Chronic 43. Vera J, Fenutria R, Canadas O, et al. The CD5 ectodomain  
neuropathy with IgM anti-ganglioside antibodies: lack  
of long term response to rituximab. Neurology 2003;  
interacts with conserved fungal cell wall components  
and protects from zymosan-induced septic shock-like  
syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(5):1506-  
11.  
23: 1814–1816.  
2. Broglio L, Lauria G. Worsening after rituximab treatment  
in anti-MAG neuropathy. Muscle Nerve 2005; 32: 378– 44. Nobile-Orazio E, Barbieri S, Baldini L, Marmiroli P, Carpo  
3
79. 20. Sadiq SA, Thomas FP, Kilidireas K, et al. The  
M, Premoselli S, et al.Peripheral neuropathy in monoclo-  
nal gammopathy of undetermined significance: preva-  
lence and immunopathogenetic studies. Acta Neurol  
Scand. 1992;85(6):383-90.  
spectrum of neurologic disease associated with anti-  
GM1 antibodies. Neurology 1990; 40: 1067–1072.  
3. Zivkovic SA, Lentzsch S. Paraproteinemic neuropathy.  
Leucemia and Lymphoma 2010, 51(21):1525-1530.  
4. Zivkovic SA, Lacomis D, Lentzsch S. Paraproteine-  
mic neuropathy. Leucemia and Lymphoma 2009,  
3
3
45. Vrethem M, Cruz M, Wen-Xin H, Malm C, Holmgren H, Erne-  
rudh J. Clinical, neurophysiological and immunological  
evidence of polyneuropathy in patients with monoclo-  
nal gammopathies. J Neurol Sci. 1993;114(2):193-9.  
50(9):1422-1433.  
3
3
5. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Ple- 46. Gosselin S, Kyle RA, Dyck PJ. Neuropathy associated  
vak MF, Offord JR, et al. Prevalence of monoclonal  
gammopathy of undetermined significance. N Engl J  
Med.2006;354(13):1362-9.  
with monoclonal gammopathies of undetermined signi-  
ficance. Ann Neurol. 1991; 30(1):54-61.  
47. Yeung KB, Thomas PK, King RH, Waddy H, Will RG, Hug-  
hes RA, et al. The clinical spectrum of peripheral neu-  
ropathies associated with benign monoclonal IgM,  
IgG and IgA paraproteinaemia. Comparative clinical,  
immunological and nerve biopsy findings. J Neurol.  
1991;238(7):383-91.  
6. Martín-Jiménez P, García-Sanz R, Balanzategui A, Alco-  
ceba M, Ocio E, Sanchez ML, et al. Molecular characte-  
rization of heavy chain immunoglobulin gene rearran-  
gements in Waldenström’s macroglobulinemia and IgM  
monoclonal gammopathy of undetermined significan-  
ce. Haematologica. 2007;92(5):635-42.  
48. Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy  
37. Sahota SS, Forconi F, Ottensmeier CH, Provan D, Oscier  
of undetermined significance. Br J Haematol.  
DG, Hamblin TJ, Stevenson FK. Typical Waldenström  
2006;134(6):573-89.  
macroglobulinemia is derived from a B-cell arrested af- 49. Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies as-  
ter cessation of somatic mutation but prior to isotype  
switch events. Blood. 2002;100(4):1505-7.  
sociated with monoclonal gammopathies. Ann Neurol.  
1995; 37 (Suppl 1):S32-42.  
3
3
8. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson 50. Solders G, Nennesmo I, Ernerudh J, Cruz M, Vrethem M.  
DR, Plevak MF, Melton LJ 3rd. A long-term study of prog-  
nosis in monoclonal gammopathy of undetermined sig-  
nificance. N Engl J Med. 2002; 346(8):564-9.  
Lymphocytes in sural nerve biopsies from patients with  
plasma cell dyscrasia and polyneuropathy. J Peripher  
Nerv Syst. 1999;4(2):91-8.  
9. Baldini L, Goldaniga M, Guffanti A, Broglia C, Cortelazzo 51. Favereaux A, Lagueny A, Vital A, Schmitter JM, Chaigne-  
S, Rossi A, et al. Immunoglobulin M monoclonal gam-  
mopathiesof undetermined significance and indolent  
Waldenström’s macroglobulinemia recognize the same  
determinants of evolution into symptomatic lymphoid  
pain S, Ferrer X, et al. Serum IgG antibodies to P0 dimer  
and 35 kDa P0 related protein in neuropathy associa-  
ted with monoclonal gammopathy. J Neurol Neurosurg  
Psychiatry. 2003;74(9): 1262-6.  
disorders: proposal for a common prognostic scoring 52. Ekerfelt C, Ernerudh J, Vrethem M. Th1-like responses  
system. J Clin Oncol. 2005;23(21):4662-8. to peptides from peripheral nerve myelin proteins in pa-  
ByPC 2015;79(2):10-19  
Anticuerpos IgM anti-glicoproteína asociada a mielina en pacientes con polineuropatía y gammapatía monoclonal de significado incierto  
19  
tients with polyneuropathy associated with monoclo-  
nal gammopathy. Clin Exp Immunol. 1997;108(3):516-  
22.  
53. Hammer JA, O’Shannessy DJ, De Leon M, Gould R, Zand  
D, Daune G, Quarles RH, et al. Immunoreactivity of PMP-  
22, P0, and other 19 to 28 kDa glycoproteins in periphe-  
ral nerve myelin of mammals and fish with HNK1 and re-  
lated antibodies. J Neurosci Res. 1993;35(5):546-58.  
4. Murray N, Page N, Steck AJ. The human anti-myelin-  
associated glycoprotein IgM system. Ann Neurol.  
5
5
5
5
5
5
1986;19(5):473-8.  
5. Latov N, Hays AP, Sherman WH. Peripheral neuro-  
pathy and anti-MAG antibodies. Crit Rev Neurobiol.  
1988;3(4):301-32.  
6. McGarry RC, Helfand SL, Quarles RH, Roder JC. Recogni-  
tion of myelin-associated glycoprotein by the monoclo-  
nal antibody HNK-1. Nature. 1983;306(5941):376-8.  
7. QuarlesRH.Myelin-associatedglycoprotein(MAG):past,  
present and beyond. J Neurochem. 2007;100(6):1431-  
48.  
8. Silberman J, Lonial S. Review of peripheral neuropathy in  
plasma cell disorders. Hematol Oncol. 2008;26(2):55-  
65.  
9. Ilyas AA, Quarles RH, Brady RO. The monoclonal antibody  
HNK-1 reacts with a uman peripheral nerve ganglioside.  
Biochem Biophys Res Commun. 1984; 122(3):1206-  
11.  
6
0. Chou DK, Ilyas AA, Evans JE, Costello C, Quarles RH, Jun-  
galwala FB. Structure of sulfated glucuronyl glycolipids  
in the nervous system reacting with HNK-1 antibody  
and some IgM paraproteins in neuropathy. J Biol Chem.  
1986;261(25):11717-25.  
6
6
1. Quarles RH, Weiss MD. Autoantibodies associated with  
peripheral neuropathy. Muscle Nerve. 1999; 22(7):800-  
22.  
2. Suneetha LM, Singh SS, Vani M, Vardhini D, Scollard D,  
Archelos JJ, et al. Mycobacterium leprae binds to a ma-  
jor human peripheral nerve glycoprotein myelin P zero  
(P0). Neurochem Res. 2003; 28(9):1393-9.  
6
6
6
3. Vardhini D, Suneetha S, Ahmed N, Joshi DS, Karuna S,  
Magee X, et al. Comparative proteomics of the Mycobac-  
terium leprae binding protein myelin P0: its implication  
in leprosy and other neurodegenerative diseases. In-  
fect Genet Evol. 2004; 4(1):21-8.  
4. Vrethem M, Dahle C, Ekerfeldt C, Nilsson J, Ekstedt B,  
Ernerudh J. Abnormalities in T-lymphocyte populations  
in blood from patients with demyelinating polyneuro-  
pathy associated with monoclonal gammopathy.J Neu-  
rol Sci. 1994;122(2):171-8.  
5. Vrethem M, Skogh T, Ernerudh J, Ekstedt B, Andersen O,  
Lycke J. Soluble interleukin-2 receptor levels in serum  
of patients with demyelinating polyneuropathy asso-  
ciated with monoclonal gammopathy. J Neurol Neu-  
rosurg Psychiatry. 1993; 56(6):721-2.Anexo 1. Ficha  
Gammapatías Monoclonales  
ByPC 2015;79(2):10-19