Proteinuria en discrasias de células plasmáticas  
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REVISIÓN  
Proteinuria en discrasias de células plasmáticas  
Crispiani, I.  
Laboratorio Pérez Crispiani. La Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina.  
Contacto: Crispiani, I; isacrispiani@gmail.com  
En el estudio de la proteinuria en las discrasias de células plasmáticas, el rol central le corresponde  
a la proteína de Bence Jones (PBJ) y a la disfunción que provoca su depósito en diversos órganos. La  
PBJ puede estar presente en todos los tipos de gammpatías pero tiene particular interés en el mielo-  
ma múltiple (MM), amiloidosis AL y en La enfermedad por depósito de cadenas livianas (EDCL). Las  
alteraciones renales asociadas a la producción de cadenas livianas libres monoclonales (CLLm) son  
la nefropatía del mieloma o riñón de mieloma por daño túbulo-intersticial, AL por depósito de fibrillas  
amiloides y EDCL por depósito de fibrillas de tipo no amiloides. La determinación simultánea de pro-  
teinuria (PTU), uroproteinograma e inmunofijación permiten hacer el seguimiento del componente  
monoclonal (CM) urinario. Los perfiles urinarios varían durante la evolución de la enfermedad y pre-  
sentan frecuentemente características diferentes al momento del diagnóstico para los distintos tipos  
de gammapatías. En el año 2012 Robert Kyle y colaboradores proponen el término gammapatia mono-  
clonal de significado renal (GMSR) para describir trastornos hematológicos que llevan a insuficiencia  
renal, en estos casos debe investigarse el CM circulante por electroforesis de proteínas e inmunofija-  
ción y además demostrar su depósito en riñón y médula ósea por biopsia.  
RESUMEN  
Palabras clave: proteinuria, proteína de Bence Jones, mieloma múltiple, cadenas livianas libres.  
In the study of proteinuria in plasma cell dyscrasias, the central role belongs to the Bence Jones  
protein (BJP) and the dysfunction caused by its deposition in various organs. The BJP may be present  
in all types of gammopathies but has particular interest in multiple myeloma (MM), Amyloidosis  
ABSTRACT  
(AL) and light chain deposition disease (LCDD). The renal changes associated with the production  
of monoclonal free light chains (mFLC) are Myeloma nephropathy or myeloma kidney wich produces  
tubule-interstitial damage, AL with deposition of amyloid fibrils and LCDD with deposition of no amyloid  
fibril type. The simultaneous determination of PTU, immunofixation and electrophoresis allowed to  
monitor urinary monoclonal component (MC). Urinary profiles vary during the course of the disease  
and often exhibit different characteristics at diagnosis for the different types of gammopathies. In  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha de Recepción:  
2
012 Robert Kyle and colleagues propose the term Monoclonal Gammopathy of Renal Significance  
(MGRS) to describe blood disorders leading to renal failure, in these cases should be investigated the  
CM circulating protein by electrophoresis and immunofixation and also demonstrate its deposit in  
kidney and bone marrow biopsy.  
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3/06/2014.  
Fecha de Aceptación:  
6/06/2014  
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Key words: proteinuria, Bence Jones protein, multiple myeloma, free light chains.  
Introducción  
Aunque sigamos usando el epónimo de PBJ su definición ac-  
En el estudio de la proteinuria en las Discrasias de célu- tual refiere a cadenas livianas libres monoclonales (CLLm)  
las plasmáticas, el rol central le corresponde a la Proteína de que pueden estar presentes tanto en sangre como en orina.  
Bence Jones (PBJ) y a la disfunción que provoca su depósi- Esta determinación tiene utilidad tanto en el diagnóstico  
to en diversos órganos.  
como en el pronóstico y en la evaluación del tratamiento de  
En 1845 Henry Bence Jones describe la presencia de un gammapatías monoclonales.  
precipitado termolábil en la orina de un paciente con fuertes  
Las CLL se presentan habitualmente como monómeros  
dolores óseos y fracturas espontáneas y lo relaciona con de PM medio (25000 Da) y dímeros (50000 Da) aunque  
la severidad de su falla renal. Aproximadamente cien años también podemos encontrar formas multiméricas.  
más tarde se identifica este precipitado como cadenas li-  
La PBJ puede estar presente en todos los tipos de gam-  
vianas de inmunoglobulinas libres (CLL) en orina, constitu- mapatías: mieloma múltiple (MM) y sus variantes, macrog-  
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yendo ésta proteína el primer marcador tumoral descripto.  
lobulinemia de Waldenström (MGW), gammapatía monoclo-  
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nal de significado indeterminado (GMSI), linfomas u otros crónica ó aguda, siendo desencadenada por deshidratación  
desórdenes linfoproliferativos, pero tiene particular interés aguda, hipercalcemia maligna o líquidos de contraste ioda-  
en el MM, amiloidosis AL y en enfermedad por depósito de dos.  
cadenas livianas (EDCL).  
Mucho más raro es el sindrome de Fanconi asociado al  
Dentro de las GMSI se ha definido recientemente a la MM donde la disfunción tubular puede llevar a la presencia  
gammapatía monoclonal a cadena liviana, como precursor de glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia, acidosis metabólica  
de PBJ idiopática y a ésta última como precursor del MM a e hipokalemia. Se caracteriza por la presencia de inclusio-  
cadena liviana.2  
nes cristalinas en las células plasmáticas proliferantes, en  
La frecuencia de hallazgo de la PBJ en las diferentes macrófagos y en células del epitelio tubular proximal. Estos  
gammapatias monoclonales está determinada por la sen- cristales están formados por el depósito de fragmentos de las  
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sibilidad de la técnica usada para su búsqueda, pero apro- cadenas livianas, presentando un predominio a tipo kappa.  
ximadamente se encuentra en 15 - 30 % de GMSI, 45 – 60  
Aunque estos cristales son característicos del síndrome  
%
de Mieloma IgG o IgA, 100 % Mieloma a cadena L, muy fre- de Fanconi, también se han observado en la forma clásica  
3
cuentemente en Mieloma a IgD, 25 % en MGW. Constituye del riñón de mieloma.  
una proteinuria de tipo pre-renal o por rebasamiento, ya que  
Los mecanismos que llevan a daño tubular son variados:  
al menos inicialmente, la presencia de PBJ en orina no se • Lesiones del epitelio tubular proximal por toxicidad di-  
debe a daño renal sino a que el mecanismo de depuración  
de las cadenas livianas se ve desbordado por una excesiva  
producción por parte del tumor.  
recta luego de la reabsorción de las CLLm con dilatación  
del túbulo y liberación de productos tóxicos por parte del  
macrófago.  
El catabolismo de las cadenas livianas libres implica la • Obstrucción tubular distal por la precipitación de las  
ultrafiltración por parte del glomérulo de monómeros y dí-  
meros, la reabsorción por endocitosis a nivel del túbulo  
CLLm que forman cilindros en asociación con la proteína  
de Tamm-Horsfall.  
contorneado proximal y su hidrólisis por parte las enzimas • Formación de cristales en túbulos proximales.  
lisosomales que dan lugar a los aminoácidos que pasan a La amiloidosis AL se presenta como depósitos de una  
la circulación sanguínea para su nuevo aprovechamiento. sustancia homogénea hialina, frecuentemente extracelular  
La reabsorción a nivel tubular es casi completa, lo que de- y con características tintoriales propias y birrefringencia al  
termina la eliminación de escasos miligramos de cadenas Rojo Congo. La sustancia amiloide está compuesta de ca-  
livianas libres por día.). La presencia de CLLm en orina se denas livianas asociada frecuentemente al componente P  
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puede deber fundamentalmente a dos causas:  
amiloide.  
•
•
Proteinuria por rebasamiento. En un 70 – 90 % de los casos se encuentran las CLLm en  
Proteinuria por defecto tubular primario ó secundario a la suero u orina de acuerdo a la sensibilidad de la técnica usa-  
nefrotoxicidad de las CLLm.  
da, con predominio a cadenas lambda. Las manifestaciones  
clínicas dependen del órgano afectado. El daño renal es  
Las alteraciones renales asociadas a la producción de primariamente glomerular, con proteinuria en el 80 % y sín-  
CLLm son: drome nefrótico en el 30% de los casos aproximadamente.  
Nefropatía del Mieloma o riñón de mieloma por daño tú- Pueden estar afectados otros parénquimas como miocar-  
•
bulo-intersticial  
AL por depósito de fibrillas amiloides.  
EDCL de tipo no amiloides  
dio, nervios periféricos, tracto digestivo, pulmón, músculos,  
hígado y piel.  
•
•
4
En la EDCL el material es amorfo, no fibrilar y carece de  
A pesar de conocerse múltiples factores que intervienen las características tintoriales del amiloide, pudiendo de-  
en el potencial nefrotóxico de la PBJ, como son el punto positarse en riñón y otros órganos. El principal síntoma en  
isoeléctrico, tendencia a la polimerización, isotipo kappa o muchos pacientes esta dado por la afectación renal, encon-  
lambda, la severidad de las manifestaciones renales varían trándose proteinuria, hipertensión y falla renal.  
de un paciente a otro.  
El depósito de CLLm (a veces asociadas a cadenas pesa-  
Estudios realizados con modelos animales permitirían das) puede afectar a otros órganos como hígado, corazón,  
afirmar que la proteína es el principal responsable del pa- sistema nervioso central o periférico, glándulas endócrinas  
trón de depósito que adopta, ya sea como cilindro, precipi- o vasos sanguíneos pero de forma habitualmente asinto-  
tado de membrana basal, cristal o fibrilla. Características mática, poniéndose en evidencia únicamente a través de la  
estructurales propias de cada proteína determinarían su autopsia. El CM sérico o urinario se encuentra en el 80 % de  
forma de depósito.5 El depósito patológico de la PBJ con- los casos con predominio a cadenas kappa.  
duce a la disfunción de diferentes órganos pudiendo ser de  
tipo renal o multiorgánico.  
INVESTIGACION DE PBJ  
Muestra: se recomienda trabajar con orina de 24hs.Se  
La enfermedad renal túbulo-intersticial es la patología debe centrifugar la muestra antes de su análisis y se puede  
más frecuentemente asociada con CLLm producto de su guardar a 4°C hasta una semana. Para períodos mayores de  
depósito intratubular. La falla renal puede ser progresiva y tiempo usar azida sódica como conservante o refrigerar a  
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–
70ºC.  
• La cuantificación de cadenas livianas kappa y lambda  
totales por nefelometría en orina puede ser usado como  
método de tamizaje en la búsqueda de PBJ pero también  
debe confirmarse por IF.  
• El método de cadenas livianas libres (Freelite) no se usa  
para orina  
La metodología recomendada para la investigación CLLm  
en orina abarca:  
•
Inmunofijacion urinaria: método de referencia para tipi-  
ficar el CM.  
Proteinuria (PTU) de 24 hs.  
•
•
Electroforesis de proteínas urinarias. Se recomienda el  
Nuevos conceptos: gammapatía monoclonal de signifi-  
uso de métodos que no requieran concentración previa cado renal.  
(
geles de alta resolución, coloración con metales pesa-  
La evaluación inicial de un paciente con un componente  
monoclonal trata de determinar la masa tumoral de ese clon  
dos, oro o plata).  
Estos métodos permiten detectar bandas homogéneas B maligno y su potencial agresividad. A partir de allí se plan-  
que deben identificarse mediante Inmunofijación y la de- tea el diagnóstico diferencial entre procesos malignos como  
tección de proteínas de origen tubular, glomerular o mixto el MM, MGW, Linfomas ó desordenes más frecuentes como  
deben ser caracterizadas con métodos adecuados como las GMSI de malignidad dudosa. En los procesos malignos la  
filtración molecular en tampón con dodecil sultato de sodio clínica puede estar determinada por la expansión del clon o  
(SDS), medidas nefelométricas específicas o Inmunofijación por efectos directos del CM. Sin embargo pequeños clones  
con antisueros apropiados. Los geles de SDS-Agarosa cons- de células B malignos también pueden ser responsables de  
tituyen una herramienta muy útil para el estudio de perfiles un grave y rápido deterioro del paciente por los efectos bio-  
urinarios pero no discriminan entre CLL monoclonales de lógicos de la paraproteína. En el año 2006, Giampaolo Merlini  
policlonales.  
describe lo que él llama “pequeños clones de células B peli-  
Se debe tener en cuenta el carácter monoclonal de la grosos” que pueden producir una proteína monoclonal alta-  
PBJ ya que CLL policlonales están normalmente presentes mente tóxica responsable de un devastador daño orgánico.9  
en orina (menos de 10 mg/24 hs).Pero en situaciones de Define así un grupo de enfermedades relacionadas con el CM.  
estimulación antigénica intensa (procesos inflamatorios o En algunas de ellas el daño está causado por la agregación del  
infecciosos crónicos) o de reabsorción tubular disminuida CM y su depósito sistémico (amiloidosis AL, EDCL) y en otras  
se produce un aumento de las CLL policlonales, pudiendo por su actividad de anticuerpo (neuropatía, crioglobulinemia  
presentar un perfil de multibandas en escalera o “ladder” mixta, enfermedad por aglutininas frías). La descripción de  
que dificulta su interpretación.  
deterioro renal en el marco de un MM está dada únicamente  
La evaluación de PTU en orina de 24 hs junto con la den- por una creatinina mayor a 2.0 mg/dl sin especificar el tipo de  
sitometría del uroproteinograma permiten estimar en mu- daño renal presente. Sin embargo, no es infrecuente encon-  
chos casos la excreción de proteínas monoclonales por día. trar pacientes con deterioro renal asociados a gammapatias  
Por lo tanto se recomienda la determinación simultánea de monoclonales más compatibles con una GMSI que a un MM  
PTU, uroproteinograma e inmunofijación para poder hacer el en términos de masa tumoral o grado de proliferación. Debido  
seguimiento del CM urinario y anticiparnos a posibles cam- a que estos pacientes no cumplen los criterios diagnósticos  
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bios en el perfil urinario.  
de Smoldering Mieloma o MM son caratulados como “glome-  
Los perfiles proteicos urinarios que se presentan en las Dis- rulonefritis con GMSI” o Enfermedad por depósito de inmuno-  
crasias de células plasmáticas varían en complejidad, pudien- globulinas monoclonales con GMSI”. En ellos el término GMSI  
do ser de tipo fisiológico, mielomatoso puro, glomerular con es erróneo ya que el clon proliferante aunque pequeño pasa  
presencia de CM o tubular o mixto con presencia de CM. Estos a ser significativo y se asocia a alta morbilidad y mortalidad  
perfiles varían durante la evolución de la enfermedad y presen- si no es tratado. Presentan un riesgo de malignidad bajo pero  
tan frecuentemente características diferentes al momento del una alta tasa de evolución a insuficiencia renal terminal.  
diagnóstico para los distintos tipos de gammapatías.  
Tabla 1. Enfermedades asociadas a gammapatía mono-  
clonal de significado renal.  
RECORDAR  
•
•
•
•
Antiguo método de calentamiento para PBJ no tiene sufi-  
ciente sensibilidad ni especificidad.  
Tira reactiva mide albúmina. En algunos casos es útil para  
ver discordancia entre PTU y resultado de tira reactiva.  
ENFERMEDADES ASOCIADAS A GMSR  
Amiloidosis AL  
Enfermedad por depósito de inmunoglobulinas  
Una proteinuria en rango normal no descarta la presencia monoclonales.  
de PBJ.  
Tubulopatía por cilindros.  
Se puede trabajar con geles o coloraciones de alta reso- Glomerulonefritis proliferativa con depósitos de IgG  
lución o con métodos electroforéticos que separan pro- monoclonal.  
teínas por peso molecular para estudios de screening de Glomerulopatía inmunotactoide.  
PBJ. En estos casos se debe confirmar por inmunofija- Crioglobulinemia.  
ción urinaria la presencia de bandas sospechosas.  
Macroglobulinemia de Waldenstrom.  
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Proteinuria en discrasias de células plasmáticas  
En consecuencia, Robert Kyle y colaboradores proponen  
en el año 2012 el término gammapatia monoclonal de sig-  
nificado renal (GMSR) y remarcan que no debe usarse el  
término GMSI para describir trastornos hematológicos que  
1
0
llevan a insuficiencia renal.  
Identificar correctamente este tipo de pacientes permite  
instaurar una terapéutica adecuada, que sería postergada  
en caso de considerarse una GMSI.(Tabla 1) En estas pato-  
logías debe investigarse el CM circulante por electroforesis  
de proteínas e inmunofijación y además demostrar la pre-  
sencia del mismo depósito monoclonal en riñón y médula  
ósea por biopsia. En los casos donde el nivel de proteína  
monoclonal circulante es muy bajo la determinación de CLL  
ayuda al diagnóstico.  
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