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El estudio de la proteinuria en la insuficiencia renal aguda: nuevos marcadores  
REVISIÓN  
El estudio de la proteinuria en la insuficiencia renal aguda:  
nuevos marcadores  
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3
3
Madalena, L. ; Pandolfo, M. , Gasparini, S. ; Alejandre, M. ; Cantenys, N. ; Di Carlo, M.B. ; Vavich, R. ; De Rosa, M.  
1
Cátedra de Bioquímica Clínica I, Dpto. de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. CABA, Argentina.  
Cátedra de Bioquímica Clínica II, Dpto. de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. CABA, Argentina.  
Servicio de Nefrología, Hospital de Clínicas “José de San Martín”, Facultad de Medicina, UBA. CABA, Argentina.  
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3
Contacto: Madalena L.; lcbibiana@hotmail.com  
RESUMEN  
Un panel de biomarcadores urinarios permitiría detectar insuficiencia renal aguda de manera temprana  
y precisa; siendo incruento para una toma de decisiones terapéuticas. Las formas más frecuentes insufi-  
ciencia renal aguda son nefritis túbulo intersticial alérgica y necrosis tubular aguda con un diagnóstico di-  
ferencial establecido mediante biopsia renal como estándar de oro. La creatinina sérica, influenciada por la  
función renal preexistente, no permite precisar el tiempo y la severidad de la lesión. El examen del sedimen-  
to urinario detecta células y cilindros como único signo específico de lesión tubular renal; se aumentaría su  
sensibilidad cuantificando proteínas y enzimas urinarias. La b2-microglobulina urinaria indica alteración  
de reabsorción tubular y sería superior a la N-acetil-b-D-glucosaminidasa (lisosoma) para predecir evolu-  
ciones adversas. La fosfatasa alcalina (ribete en cepillo) es liberada rápidamente por alteración del túbulo  
proximal. La a1-microglobulina detectaría alteración asintomática y la necesidad de establecer terapia de  
reemplazo. La proteína quimioatractante de monocitos-1 evidencia infiltración inflamatoria y edema inters-  
ticial. Por activación de sus genes, aumenta la proteína de injuria renal-1 (membrana tubular proximal).  
La gelatinasa del neutrófilo asociada a lipocalina posee valor diagnóstico y pronóstico dentro de las 6 hs.  
de la agresión o 24-48 hs. previas al diagnóstico. La albuminuria sería útil, puesto que la insuficiencia re-  
nal aguda activa la expresión de su gen. El perfil proteico mediante SDS-PAGE es una técnica no invasiva  
que permite definir glomerulopatía vs. tubulopatía, permitiendo detectar perfiles glomerulares asociados  
a peores evoluciones en insuficiencia renal aguda. Puesto que es difícil contar con la histopatología debido  
a los riesgos asociados a la biopsia renal, resultaría conveniente identificar un conjunto de biomarcadores  
urinarios en la injuria renal aguda, útiles como indicadores de un proceso patológico o de una respuesta far-  
macológica a una intervención terapéutica, tanto en su diagnóstico como en el seguimiento de su evolución.  
Palabras clave: insuficiencia renal aguda, biomarcadores, disfunción tubular.  
ABSTRACT  
A panel of urinary biomarkers would allow early and precise detection of acute kidney injury, thus leading  
to faster therapeutic decision. Acute kidney injury involves hemodynamic alterations and inflammation  
strongly associated with increased morbidity and mortality in critically ill patients. Renal ischemia/reper-  
fusion results in rapid loss of cytoskeletal integrity and cell polarity as a common pathway in a variety of  
clinical states. A renal biopsy is indispensable to establish a diagnosis between acute tubular necrosis and  
allergic tubulointerstitial nephritis, the most common forms of acute kidney injury, but it cannot be perfor-  
med serially because of its invasive nature. Serum creatinine, which has been traditionally used in almost  
all definitions of acute kidney injury, is a suboptimal marker to accurately estimate timing and severity of  
injury. Examination of the urine provides a readily accessible non-invasive method to detect casts and tubu-  
lar cells and to confirm a tubular cell damage and death by apoptosis and/or necrosis as a hallmark of acute  
kidney injury in humans. Measurements of proteins and enzymes released to the urine could increase its  
detection. Levels of urinary b2-microglobulin indicate tubular damage in a superior way than N-acetil-b-D-  
glucosaminidase (lysosomal) does. Alkaline phosphatase was proposed to evaluate early proximal tubular  
injury (brush border membrane). Because of its higher stability in urine during storage, a1-microglobulin  
proved to be the most valuable parameter in early detection, renal outcome prediction and easy inclusion in  
routine analytical programmes. Recently, urinary monocyte chemoattractant protein-1 levels were able to  
identify serious interstitial edema and inflammatory infiltration. Acute kidney injury results in the activation  
of kidney injury molecule-1 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin genes, in the proximal and distal  
tubules, respectively. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin level appears to be of diagnostic and prog-  
nostic value within 6 hours from the time of insult or 24-48 hours before the diagnosis. Albuminuria potential  
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El estudio de la proteinuria en la insuficiencia renal aguda: nuevos marcadores  
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utility was proven because acute kidney injury induced the renal expression of albumin gene. The non-inva-  
sive SDS-PAGE with silver staining identified structural renal lesion; a glomerular profile as a poor outcome  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa for acute kidney injury. Since human AKI is characterized by the lack of histopathology information, from the  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
perspective of possible clinical utility, a panel of urinary biomarkers sensitive, specific and technically easy  
Fecha de Recepción:  
8/07/2014.  
Fecha de Aceptación:  
4/10/2014.  
would optimize the detection of acute kidney injury produced by either a pathological process or a phar-  
macological response to a therapeutic intervention, at the time of the diagnoses and to follow their course.  
Key words: acute kidney injury, biomarkers, tubular dysfunction.  
1
1
Introducción y desarrollo  
especialmente en la médula externa. La isquemia termina  
Se describe a la insuficiencia renal aguda (IRA) como en la rápida pérdida de la integridad y polaridad celular tu-  
un rápida caída en la función renal, que puede llevar desde bular como vía común en una variedad de condiciones clíni-  
horas a días Se la identifica por el incremento en la con- cas (depleción de volumen e hipotensión persistente, sín-  
centración de creatinina sérica (Crs). Uno de los criterios drome hepatorrenal no tratado, disminución en el volumen  
utilizados para su diagnóstico (RIFLE) incluye de manera intravascular efectivo, sepsis, medicación y enfermedades  
7
separada la evaluación en los cambios de la Crs, ya sea por vasculares) . El epitelio tubular agredido libera citoquinas  
superar los 4,0 mg/dl (350 μmol/l) o por presentar un incre- proinflamatorias y quimoquinas que aumentan el recluta-  
mento de 0,5 mg/dl (44 μmol/l) en su concentración, y, la miento de células del sistema inmunológico, neutrófilos,  
1
8
cantidad de orina eliminada por la presentación de oliguria . macrófagos, etc. .  
Otra definición que ha sido elaborada por la Acute Kidney  
La gran asociación entre la funcionalidad renal y el túbu-  
Injury Network (AKIN) en el 2007 reduce la necesidad de lointersticio existe principalmente sustentada por el papel  
tener un valor basal de Crs¸ pero requiere al menos de la del túbulo distal en el mantenimiento del balance túbuloglo-  
2
determinación de dos valores en el lapso de 48 hs. .  
merular en los estadios tempranos de la glomerulopatía y  
Numerosas situaciones pueden producir lesión renal los cambios involucran también la porción proximal del tú-  
aguda, convencionalmente determinada mediante la es- bulo renal, con una correlación importante entre el volumen  
9
timación de la tasa de filtración glomerular (eGFR). Existe intersticial y el nivel de creatinina .La IRA generalmente  
una variación interindividual que impide explicar las cuanti- presenta alteraciones hemodinámicas e inflamación, sien-  
ficaciones aisladas y la IRA no es detectada hasta al menos do la nefritis túbulo intersticial alérgica (NTI) y la necrosis  
3
2
4-48 hs. luego de la agresión .  
tubular aguda (NTA) las formas más frecuentes. El diagnós-  
La detección de la nefrotoxicidad mediante un marcador tico diferencial entre ambas entidades es dificultoso y el  
requiere, por un lado, el conocimiento de la vía bioquímica estándar de oro es el estudio histológico renal. En general,  
involucrada en el mecanismo de acción y, por el otro, utilizar no se cuenta con la histopatología en la IRA debido a los ries-  
aquel marcador que posea una mínima capacidad invasiva gos asociados con la biopsia renal, excepto en pacientes  
con la posibilidad de identificar poblaciones en alto riesgo con sospecha de lesiones parenquimatosas vasculares o  
4
de desarrollar la patología .  
glomerulares, como ser vasculitis, glomerulonefritis o mi-  
El biomarcador debería: a) permitir la identificación del croangiopatìas trombóticas. La lesión y reparación de las  
proceso patológico de una forma más temprana, fácil, preci- células endoteliales y epiteliales tubulares ocurre mediante  
sa y útil en determinaciones frecuentes, para distinguir en- una respuesta que es adaptativa cuando trata de restable-  
tre una IRA prerenal de un daño necrótico, b) ser tejido renal cer la integridad epitelial o maladaptativa cuando termina  
específico, c) elevarse rápidamente luego de la agresión, d) en enfermedad renal crónica (ERC). La NTA presenta una  
predecir el futuro (outcome), e) servir como un punto para alta mortalidad especialmente en pacientes que requieren  
1
0
la toma de decisiones clínicas, yf) ser independiente de la terapia renal de reemplazo (TRR)  
eGFR .  
.
5
A pesar de las clasificaciones propuestas, el diagnóstico  
El problema de esta realidad es que los diagnósticos in- de IRA sigue siendo problemático, puesto que permanece  
correctos llevan a decisiones terapéuticas incorrectas. Los asociado a los cambios de Crs y al desarrollo de oliguria,  
mayores inconvenientes para superar esta situación son la cuando ambos fenómenos, de hecho, son consecuencia de  
falta de un estándar de oro accesible, ante la dificultad para la lesión más que biomarcadores en sí mismos. Reciente-  
distinguir entre un daño intrínseco que permita diferenciar mente, la concentración de Crs ha sido considerada como  
entre una IRA histológica de una funcional o su coexistencia un marcador subóptimo puesto que no permite precisar el  
6
y la detección de la IRA subclínica .  
tiempo y la severidad de la lesión, y está influenciado por  
La lesión renal producto de la isquemia/reperfusión la función renal preexistente y el momento en que se haya  
1
1
involucra un compromiso en la llegada de oxígeno a la cé- realizado el ensayo luego de la agresión . En IRA, se han  
lula tubular renal, causado por una interacción de los leu- visto signos dramáticos de injuria tubular y secuelas profi-  
cocitos con el endotelio, la activación de la coagulación y bróticas de lesión severa que explicarían el gran riesgo de  
el aumento en la vasoconstricción de los pequeños vasos, progresión a enfermedad renal crónica (ERC), en una pato-  
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logía cuya tasa de mortalidad ha cambiado muy poco en los injuria, cuyo ectodominio es clivado y volcado en la orina  
últimos años 12  
convirtiéndolo en un predictor de cambios histopatológicos  
Hoy en día, se ha planteado incorporar a la cuantifica- en condiciones fisiopatológicas o tóxicas (rango fisiológico:  
.
3
0-32  
. La NGAL ha  
ción de Crs a un panel de biomarcadores que permitan dis- 0,228 ± 0,188 (ng/mg Creatinina urinaria)  
criminar mecanismos y sitios anatómicos de las lesiones demostrado tener tanto valor diagnóstico, como pronóstico  
glomerulares, tubulares o túbulointersticiales), en disfun- de desarrollar IRA (dentro de las 6 hs. de la agresión o 24-48  
(
ciones renales leves o transitorias, que podrían estar siendo hs. antes del diagnóstico de IRA) (valor de corte > 150 mg/l),  
subdiagnosticadas, y que, por su relevancia en clínica, re- la necesidad de implementar TRR y la mortalidad intrahospi-  
quieren de un mayor estudio. Los BMU han provisto impor- talaria (33). Se ha correlacionado con la presencia de atrofia  
tante información diagnóstica y pronóstica, identificando tubular y una intensa acumulación en los túbulos corticales  
un creciente número de proteínas nuevas potencialmente de biopsias realizadas en IRA secundaria a sepsis, isquemia  
3
4
útiles para identificar sitios y formas de lesión, con respues- o nefrotoxinas . Tanto la concentración plasmática como  
1
3,14  
.De 236 publicaciones releva- la urinaria de NGAL correlacionan significativamente con la  
tas y cinéticas diferentes  
das en Pub Med, sólo 52 trabajos han mostrado información concentración de Crs, con diez veces de incremento en su  
1
5
significativa sobre el tema  
.
valor entre 2-6 horas luego de la cirugía por bypass cardio-  
35  
Entre las determinaciones más importantes, el examen pulmonar en pacientes que luego desarrollaron IRA . Datos  
del sedimento urinario brinda la posibilidad de detectar cé- clínicos y experimentales han demostrado la equivalencia  
lulas epiteliales tubulares (CET), cilindros epiteliales y gra- de la albúmina urinaria (Albur) con respecto a la NGAL como  
nulares producto de la agresión, confirmando la existencia biomarcador de IRA, siendo potencialmente útil puesto que  
de un daño en la célula y muerte por apoptosis, siendo el ésta condición induce la expresión del gen de albúmina, nor-  
único signo específico de lesión tubular renal  
marcador permite predecir evoluciones adversas debidas a  
NTA o IRA prerenal y confirmar la presunción diagnóstica  
1
6-20  
36  
. Este bio- malmente silente .  
La Albur, ya incorporada en la pesquisa de enfermedad  
renal crónica , permitiría explorar la relación con la enfer-  
2
1
37  
.
Más aún, contrastado con la evaluación mediante biopsia medad vascular como resultado de la pérdida del glicocalix  
3
8
.
renal se ha podido demostrar que la sensibilidad de la de- de la célula endotelial  
tección de desórdenes renales se incrementa al combinar  
el examen del sedimento con la cuantificación de proteínas Conclusiones  
2
2
.
urinarias (glomerulares y tubulares) Podría decirse, entonces, que la mayor dificultad obser-  
Numerosas proteínas y enzimas marcadoras de injuria vada en la bibliografía consultada reside en el hecho de que  
2
3
tubular renal han sido estudiadas en la última década  
.
la forma de expresión de la concentración de cada uno de  
Se ha descripto que la cuantificación de b2-microglobulina los BMU propuestos modifica la utilidad clínica potencial de  
urinaria (b2mur) es superior en su capacidad de predecir los mismos de acuerdo al outcome que se establezca. La  
evoluciones adversas que la N-acetil-b-D-glucosaminidasa concentración absoluta identificaría mejor el diagnóstico en  
puesto que evidencian mecanismos fisiopatológicos dife- la admisión, pero la expresión normalizada predeciría mejor  
rentes,, alteración de reabsorción proteica y lesión lisoso- la muerte, la necesidad de diálisis o un desarrollo posterior  
mal respectivamente (24). La fosfatasa alcalina se localiza de IRA. Un estimado de la concentración en 24 hs. se aso-  
en el ribete en cepillo y su concentración en orina se en- ciaría con la severidad y para NGAL y Cystatina C con peor  
3
9
cuentra incrementada debido a su liberación por alteración sobrevida . La utilidad de un BMU podría mejorarse estra-  
2
5,26  
.
de la membrana de la CET tificando la duración de la agresión y el estimado de la tasa  
La concentración de a1-microglobulina urinaria (a1μ- de filtración glomerular basal 40  
ur) ha sido validada tanto para detectar una función tubular Como una determinación adicional, el perfil proteico  
.
renal alterada asintomática como para predecir la necesi- (PPU) obtenido mediante SDS-PAGE permite observar lesio-  
dad de establecer una TTR, con una particular estabilidad a nes en la estructura renal, siendo una técnica no invasiva  
diferentes pH y un valor de corte en 15 mg/g de creatinina se ha subutilizado en la práctica clínica, puesto que permite  
2
7,28  
. definir glomerulopatía vs. tubulopatía. Cuando se compa-  
También se ha hallado que los niveles urinarios de pro- raron los PPU mediante uroproteinograma electroforético  
teína quimioatractante de monocitos-1 (MCP-1) permiten (URO) y SDS-PAGE, ambos con tinción argéntica y medición  
evidenciar una infiltración inflamatoria y edema intersticial por turbidimetría de las proteínas de bajo peso molecular:  
con mayor precisión que otros marcadores y podría poten- a1μ-ur y b2μ-ur. Se estableció la sensibilidad de la tinción  
cialmente ayudar a diferenciar pacientes con NTA de los que argéntica en SDS-PAGE para poder utilizarla principalmente  
2
9
presentan nefritis túbulointersticial  
.
en la definición de proteinuria tubular. La relación entre la  
La IRA produce la activación de los genes de la proteí- presencia de dos bandas, una de a1μ y otra de menor peso  
na de injuria renal-1 (KIM-1) y de gelatinasa de neutrófilo molecular (PM) en SDS-PAGE, con la cuantificación de b2μ y  
asociada a lipocalina (NGAL). La KIM-1 es una proteína so- a1μ por encima del valor normal resultó extremadamente  
breexpresada en la membrana tubular proximal frente a la significativa (p < 0,0001). Se obtuvo una sensibilidad del 86  
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y 94 %, y una especificidad del 93 y 97 %, respectivamente.  
El SDS-PAGE con tinción argéntica, en orinas sin concentrar,  
puede ser utilizado como una herramienta útil en la evalua-  
ción de daño tubular, proporcionando alta sensibilidad y es-  
se A, Mankad S, McCullough P, Mebazaa A, Palazzuoli A,  
Ponikowski A, Ronco F, Sheinfeld G, Soni S, Vescovo G,  
Zamperetti N, Ronco C. Biomarkers in kidney and heart  
disease. Nephrol Dial Transplant 2011;26(1):62-74.  
pecificidad 41. En IRA, esta técnica ha detectado fragmentos 6. Urinary and serum biomarkers for the diagnosis of acu-  
proteicos relacionados a respuesta inflamatoria sistémica  
te kidney injury. An in-depth review of the literature .Ne-  
y, en amiloidosis, ha evidenciado hallazgos morfológicos de  
phrol Dial Transplant 2013;28(2):254-273.  
lesión túbulointersticial y cambios durante el seguimiento. 7. Bonventre J, Yang L. Cellular pathophysiolo-  
La potencial utilidad del SDS-PAGE en IRA ha sido descrip-  
gy of ischemic acute kidney injury. J Clin Invest  
2011;121(11):4210–4221.  
ta recientemente, con detección de perfiles glomerulares  
4
2-44  
asociados a peores evoluciones  
. Aún en casos de IRA 8. Jang HR, Rabb H. The innate immune response in ische-  
transitoria, los marcadores de daño tubular se encuentran  
presentes, lo que demostraría que la IRA “funcional” e “in-  
mic acute kidney injury. Clin Immunol 2009;130(1):41–  
50.  
trínseca” son probablemente aspectos de la evolución de 9. Okon H. Tubulo-interstitial changes in glomerulopathy.  
la IRA, donde las microproteínas urinarias probablemente  
sean los más sensibles para detectar una lesión histoló-  
Prognostic significance. Pol J Pathol 2003;54(3):163-  
169.  
gica, y los niveles de marcadores séricos lo sean para los 1O. Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV. Acute renal failu-  
cambios funcionales 4 .La dificultad radica en predecir el  
5
re. New Engl J Med 1996;334(22):1448–1460.  
momento en que se va a producir una injuria renal y en que 11. De Geus H, Betjes M, Bakker J. Biomarkers for the pre-  
la confirmación de la presunción clínica y de laboratorio re-  
quiere un estudio histológico renal, muchas veces difícil de  
indicar en estos pacientes.  
diction of acute kidney injury: a narrative review on  
current status and future challenges. Clin Kidney J  
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En resumen, numerosos esfuerzos se han realizado 12. Chawla L, Eggers P, Star R, Kimmel P. Acute kidney in-  
para encontrar biomarcadores que permitan una detección  
temprana, la diferenciación etiológica y el establecimiento  
jury and chronic kidney disease as interconnected syn-  
dromes. N Engl J Med 2014;371:58-66.  
de un pronóstico. Sin embargo, la mayoría de los resultados 13. Barratt J, Topham P. Urine proteomics: the present and  
obtenidos necesitan ser confirmados en estudios prospec-  
tivos más completos, de manera de identificar un panel de  
biomarcadores útiles en la identificación precoz y el monito-  
reo de la progresión en IRA.  
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