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Valoración de la proteinuria en la enfermedad renal: evaluación metodológica  
REVISIÓN  
Valoración de la proteinuria en la enfermedad renal:  
evaluación metodológica  
De Marco, B.  
Laboratorio Central, Hospital Interzonal General de Agudos “Gral. San Martín”. La Plata, Buenos Aires, Argentina.  
Contacto: De Marco B; betydemarco@yahoo.com.ar  
RESUMEN  
La enfermedad renal crónica es un problema de la salud pública a nivel mundial que requiere es-  
trategias de acción tanto para la detección temprana como para su monitorización. La proteinuria es  
considerada un marcador de lesión renal. En ese sentido el presente trabajo pretende evaluar desde  
el laboratorio clínico los aspectos metodológicos más relevantes para su valoración. Entre ellos se  
incluyen consideraciones de la etapa preanalítica como condiciones del paciente; tipo de muestra y  
su forma de conservación. Se describen los métodos de cribado y cuantitativos para proteinuria y al-  
buminuria. Se destaca la utilidad del análisis inmunológico de proteínas marcadoras específicas para  
caracterizar la calidad de las proteínas eliminadas. Dada la implicancia de la medición de la pérdida  
de las proteínas urinarias, el laboratorio debe centrar la atención en la necesidad clínica de obtener  
valores precisos y claramente informados.  
Palabras clave: diagnóstico de enfermedad renal crónica, proteinuria, albuminuria, cociente albúmi-  
na/creatinina en orina, cociente proteína/creatinina en orina, proteínas marcadoras.  
Chronic kidney disease is a public health problem that requires global action strategies for both  
early detection and for monitoring. Proteinuria is considered a marker of renal injury. In this sense,  
the present work evaluates the clinical laboratory from the most relevant methodological aspects for  
assessment. These considerations preanalytical stage as patient conditions include; sample type and  
form of conservation. Methods and quantitative screening for proteinuria and albuminuria are descri-  
bed. The usefulness of immunological analysis of specific marker proteins stands for characterizing  
ABSTRACT  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM the quality of the protein deleted. Given the implication of measuring urinary protein loss, the labora-  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha de Recepción:  
tory should focus on the clinical need for accurate and clearly reported values  
Key words: diagnosis of chronic kidney disease, proteinuria, albuminuria, ratio albumin/creatinine in  
urine, ratio protein/creatinine in urine, marker proteins.  
1
7/06/2014.  
Fecha de Aceptación:  
0/10/2014  
2
Introducción  
poblacional de la ERC.; en la confirmación diagnóstica de un  
En la actualidad la enfermedad renal crónica (ERC.) consti- resultado positivo del cribado; en el seguimiento y evolución  
tuye un serio problema que impacta en la salud pública a nivel de la respuesta terapéutica de quienes poseen proteinuria  
1
1
mundial y su crecimiento ha sido reportado por distintos es- previamente cuantificada  
.
1-4  
tudios epidemiológicos  
.
La pérdida de pequeñas cantidades de albúmina urina-  
El diagnóstico precoz resulta fundamental para dismi- ria representa un marcador aceptado de lesión endotelial  
nuir las complicaciones cardiovasculares responsables de y constituye una variable continua de riesgo renal y cardio-  
5
12,13  
. La cuantificación de proteínas específicas en la  
la elevada morbimortalidad que presentan estos pacientes . vascular  
Las bases que apoyan el diagnóstico de la ERC comprenden orina contribuye al diagnóstico diferencial que permite carac-  
al índice de filtrado glomerular como marcador de la función terizar la calidad de proteínas eliminadas a fin de localizar el  
1
4
renal y a la proteinuria como signo de lesión del parénquima compartimiento del riñón afectado  
.
6,7  
renal  
.
Dada la importancia de la detección y monitorización de  
El aumento en la concentración de proteínas en orina pue- la proteinuria tanto en el diagnóstico como en el seguimien-  
de deberse a distintos mecanismos etiopatogénicos, cada to de la enfermedad renal, este trabajo pretende revisar los  
uno de los cuales se asocia con proteinurias de diferentes aspectos metodológicos más relevantes con el propósito de  
8-10  
características tanto cualitativas como cuantitativas  
.
plantear ventajas y limitaciones de los procedimientos dispo-  
Existen determinadas circunstancias clínicas en las cuales nibles en el laboratorio clínico y contribuir a la toma adecuada  
resulta esencial cuantificar la pérdida proteica: en el cribado y oportuna de decisiones terapéuticas.  
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Valoración de la proteinuria en la enfermedad renal: evaluación metodológica  
27  
Materiales y métodos  
y del análisis se debe centrifugar la muestra para eliminar la  
La información que se presenta fue recopilada principal- presencia de precipitados.  
mente a partir de recomendaciones de guías y consensos de  
práctica clínica y otros artículos publicados en los últimos Métodos de cribado  
años.  
Tira reactiva para el cribado de proteína  
Cuando el objetivo que se persigue es la búsqueda de una  
Evaluación de la proteinuria: consideraciones metodológi- posible pérdida proteica urinaria especialmente en poblacio-  
cas. nes de mayor riesgo como diabéticos o hipertensos se pue-  
Antes de describir a los métodos de análisis propiamente den emplear tiras reactivas. Consisten en una superficie de  
dichos, es necesario considerar algunos aspectos de la etapa celulosa impregnadas con azul de bromofenol a pH 3, la unión  
preanalítica que son fundamentales para la validación de los de proteínas produce un cambio de color variable dependien-  
resultados:  
do de su concentración. El resultado se interpreta por com-  
paración visual o automatizada del color obtenido respecto  
a una escala cromática semicuanitativa correspondiente a  
Condiciones del paciente  
La presencia de fiebre, situaciones de stress y ejercicio diferentes concentraciones de proteínas. Se considera que  
intenso producen aumentos transitorios de la proteinuria. existe proteinuria cuando hay cambio de color de “1+” o su-  
Además las infecciones del tracto urinario y la menstruación perior que se corresponde para la mayoría de los fabricantes  
29  
pueden ocasionar resultados falsos positivos, por tal motivo a concentraciones entre 150 y 300mg/ . Las tiras son espe-  
se debe evitar la toma de muestra de orina para cuantificar la cialmente sensibles a proteínas con cargas negativa como la  
15  
proteinuria en estas circunstancias  
.
albúmina y menos a globulinas y proteínas de bajo peso mo-  
lecular. Por este motivo en orinas con baja relación albúmina/  
proteínas totales aumenta la frecuencia de falsos negativos,  
Tipo de muestra  
La eliminación proteica se va modificando a lo largo del día lo mismo ocurre en orinas diluidas. Otra limitación es la pre-  
por tal motivo la orina de 24 horas es la que homogeniza las sencia de resultados falsos positivos en orinas concentra-  
principales condiciones de variabilidad como la ingesta pro- das, alcalinas, con hematuria o por interferencias debidas a  
30  
teica, la actividad física o el grado de hidratación, no obstante fármacos y productos coloreados . La exactitud diagnóstica  
debido a las dificultades asociadas a su recolección es que de la tira reactiva se comparó con la proteinuria en orina de 24  
se plantean otro tipo de muestras alternativas: primera ori- horas en poblaciones de alta prevalencia con buenos resul-  
na de la mañana o una muestra de orina aleatoria, debiendo tados, sin embargo la sensibilidad y especificidad es variable  
31, 32  
expresarse los resultados en relación a la creatinina urinaria. dependiendo de la concentración proteica considerada  
.
Distintos estudios han demostrado que la relación proteina/ Por las razones mencionadas la mayoría de las guías clínicas  
creatinina (P/C) en una orina aleatoria representa una alter- desaconsejan su uso en el cribado y las que la incluyen reco-  
1
6-20  
nativa comparable a la excresión proteica en 24 horas  
.
miendan la confirmación de los resultados positivos con una  
6, 33  
En nuestro laboratorio se realizó un trabajo para establecer prueba cuantitativa  
.
la correlación entre la proteinuria en la orina de 24 horas y la  
relación P/C y además hallar los límites de concordancia entre Tiras para el cribado de albúmina  
los cuales sería posible reemplazar la proteinuria en orina de Existen diferentes diseños de tiras reactivas para el criba-  
4 horas por la relación P/C. Los resultados obtenidos fueron do de albúmina, algunos son ensayos inmunológicos y otros  
comparables a los de otros autores demostrando que tanto emplean colorantes de alta sensibilidad y especificidad como  
2
29  
la correlación como la concordancia fueron aceptables salvo la tetrabromosulfoftaleína . El límite de detección está com-  
en el caso de proteinurias correspondientes al rango nefróti- prendido entre 30-40 mg/l . Existen algunos dispositivos co-  
21  
co superiores a los de 2,5 g/día . Con respecto a la relación merciales que incorporan a la tira una zona para la medición  
albúmina /creatinina (A/C) diferentes estudios comprobaron de creatinina basada en la actividad pseudoperoxidasa de los  
que la primera orina de la mañana resulta la muestra más complejos cobre-creatinina. El valor de corte es de 30 mg/g.  
adecuada tanto para la detección de albuminuria como así Estos sistemas presentan buena exactitud diagnóstica tanto  
22-25  
también para su monitorización en población general como en pacientes con ERC, su uso está  
Una última consideración relativa a la etapa preanalítica es muy difundido en la detección precoz de la nefropatía diabé-  
.
3
4, 35  
la referida a la conservación de la muestra. La orina es esta- tica  
.
26  
ble durante 7días entre 2-8 ° . Si fuera necesario conservarla  
por períodos más prolongados, la recomendación es hacerlo Métodos cuantitativos para proteínas urinarias totales  
a -70°C. A temperaturas de -20°C disminuye la concentración La cuantificación de proteínas urinarias presenta impor-  
de albúmina, afectando principalmente a aquellas muestras tantes dificultades debido a la variabilidad tanto en la compo-  
27-28  
con valores de albúmina inferiores a los 300 mg/l  
. La sición como en la proporción de distintos tipos de proteínas,  
descongelación se realiza a temperatura ambiente y se debe como así también por la presencia de sustancias no protei-  
homogeneizar antes de la medición. Previo a la congelación cas que pueden interferir en los procesos de medida. Si bien  
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Valoración de la proteinuria en la enfermedad renal: evaluación metodológica  
se han desarrollado una gran cantidad de métodos, muchos del FPCQLC de la SEQC del año 2009 muestran que el 87,8%  
fueron abandonados por la inexactitud e impresición en los de los laboratorios participantes determinan la albúmina  
resultados que brindaban. Actualmente los métodos reco- en orina mediante métodos turbidimétricos, frente al 12,1%  
mendados pertenecen a dos grandes grupos; turbidimétricos que utilizan métodos nefelométricos. Los métodos de HPLC  
y los de fijación a colorantes.  
producen valores más altos con respecto a los métodos de  
Dentro de los turbidimétricos el cloruro de bencetonio es el inmunoanálisis ya que detectan formas de albúmina no in-  
de uso más difundido internacionalmente y el de mayor sen- munorreactivas. Distintos programas de control externo de la  
sibilidad, otros reactivos que pueden emplearse son el ácido calidad evidencian que existen diferencias entre los resulta-  
tricloroacético y el ácido sulfosalicílico. La sensibilidad es de dos obtenidos por distintos laboratorios y en las unidades de  
41  
0-20mg/l. expresión de los mismos . Ello es consecuencia de la inexis-  
De los métodos de fijación a colorantes, existen distintas tencia de un procedimiento analítico de referencia; de un ma-  
1
alternativas como Ponceau-S; azul brillante de Coomassie y terial de referencia internacional; de la presencia en orina de  
rojo de pirogalol. Este último tiene una sensibilidad compren- diferentes formas moleculares de la albúmina, tanto en el es-  
dida entre 40-60 mg/l y en nuestro medio es el que presenta pécimen como en los calibradores (moléculas fragmentadas,  
mayor grado de aceptación principalmente por su posibilidad glicosiladas y formas diméricas); de albúmina degradada o  
de automatización.  
no reactiva a los anticuerpos; de las uniones inespecíficas  
Tanto los métodos turbidimétricos como los de fijación a de la albúmina a los tubos utilizados para la recolección del  
colorantes presentan diferente sensibilidad analítica para los espécimen, así como de los fenómenos de polimerización y  
distintos tipos de proteínas, reaccionando en mayor propor- fragmentación que se producen durante su almacenamien-  
ción con la albúmina36, 37  
to y en los procesos de congelación y descongelación de las  
42  
Los datos procedentes del Programa de Control Externo de muestras  
la Calidad (FPCQLC) de la Sociedad Española de Bioquímica Se está trabajando en la búsqueda de un método de refe-  
.
.
Clínica y Patología Molecular (SEQC) del año 2009 indican rencia como un método basado en cromatografía líquida aco-  
que los coeficientes de variación oscilaron entre 7,7 y 10,5% plada a espectrometría de masas por dilución isotópica como  
43  
para los métodos turbidimétricos y 4,5 y 7,7% para los de fija- posible candidato . La preparación de un material de refe-  
38  
ción al colorante rojo de pirogalol  
.
rencia con propiedades bien definidas y una concentración  
En Argentina, una encuesta al sector bioquímico, organi- correctamente asignada es esencial para el establecimiento  
zada por el Grupo Multidisciplinario conformado por la Socie- de la cadena de trazabilidad de los inmunoensayos de albú-  
dad Argentina de Nefrología, la Confederación Unificada Bio- mina en orina.  
química de la República Argentina, la Asociación Bioquímica  
Argentina y la Fundación Bioquímica Argentina indica que los Diagnóstico diferencial mediante proteínas marcadoras  
métodos utilizados se distribuyen de la siguiente manera:  
El desarrollo de ensayos inmunológicos por nefelometría  
Rojo de Pirogalol 51.7%, Acido Sulfosalicílico 33.6%, Acido Tri- para proteínas específicas en la orina, representa una herra-  
39  
cloroacético 3.9% y Cloruro de Bencetonio 10.8%  
.
mienta adicional que contribuye al diagnóstico diferencial  
Los coeficientes de variación interlaboratorios( CV%) fue- con el propósito de caracterizar la calidad de las proteínas  
ron de 26% y 28% para los métodos colorimétricos y turbidi- eliminadas. Así se pueden organizar las proteínas en modelos  
métricos respectivamente. Esta gran variabilidad entre los que permiten identificar cuál es el compartimiento del riñón  
resultados obtenidos en los diferentes laboratorios puede que se encuentra afectado. Los instrumentos actuales ase-  
explicarse por el hecho que no existe actualmente ningún guran la elevada sensibilidad analítica requerida para medir  
procedimiento de medida definitivo ni material de referencia correctamente las proteínas dentro del rango de referencia  
para la determinación de proteína en orina. La mayor varia- normal cuyo límite superior se acerca a 1mg/g de creatinina.  
14, 44  
ción afecta, sobre todo, a las concentraciones bajas y es me-  
Existen distintos algorítmos diagnósticos  
. En primer  
nos importante para las más elevadas, en parte debido a que lugar en todas las muestras con una concentración de pro-  
estas últimas tienen una mayor concentración relativa de teínas totales entre 100 y 300 mg/g de creatinina se deben  
albúmina.  
dosar las proteínas marcadoras más sensibles y específicas  
para la función glomerular y tubular: albúmina y alfa-1micro-  
globulina respectivamente. Si una de estas proteínas está  
Métodos cuantitativos para albúmina  
Los métodos más habituales para medirla son los del in- elevada, es necesario profundizar con proteínas macadoras  
munoanálisis principalmente turbidimétricos y nefelométri- adicionales para completar la tipificación. En estos casos la  
cos con límites de detección entre 2 y 10 mg/l, la nefelome- proteinuria requiere la determinación de transferrina y de in-  
40  
tría presenta mejor rendimiento analítico  
.
munoglobulina IgG para las proteinurias glomerulares y la de  
Se han desarrollado diversos métodos para cuantificar la proteina ligadora de retinol y beta-2 microglobulina para las  
albúmina en orina, incluyendo radioinmunoensayo (RIA), ti- tubulares.  
ras reactivas, enzimoinmunoensayo (ELISA) y cromatografía  
En muestras con hematuria se añade la determinación  
líquida de alta perfomance(HPLC). Los datos procedentes de alfa-2 macroglobulina para confirmar o excluir una conta-  
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Valoración de la proteinuria en la enfermedad renal: evaluación metodológica  
29  
minación postrenal14, 45. Para el caso de proteinurias prere- 6. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney  
nales el tipo más frecuente es la aparición de cadenas livia-  
nas libres monoclonales. Esta situación puede sospecharse  
disease: evaluation, classification, and stratification.  
Am.J.Kidney Dis. 2002;39: S1-266.  
cuando el cociente kappa/ lambda es superior a 2.8 o inferior 7. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A: Understanding the  
a 1; posteriormente será confirmada o excluída por inmunofi-  
nature of renal disease progression.Kidney Int 1997;  
51: 2–15.  
jación urinaria46  
.
8
.
Kashif W, Siddiqi N, Dincer AP, Dincer HE, Hirsch S. Pro-  
teinuria: how to evaluate an important finding. Cleve  
Clin J Med 2003;70: 535-46.  
Discusión  
En la valoración de las proteínas urinarias, la orina de 24  
horas es el gold standard, sin embargo existe buena correla- 9. Brandt JR, Jacobs A, Raissy HH, Kelly FM, Staples AO,  
ción y concordancia de los resultados obtenidos en muestras  
aleatorias para la relación P/C salvo para proteinurias de ran-  
go nefrótico.  
Kaufman E, Wong CS. Orthostatic proteinuria and the  
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cretion in healthy children. Pediatr Nephrol 2010;  
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Los resultados positivos obtenidos mediante tiras reacti-  
vas para el cribado poblacional, requieren siempre confirma- 10. Hogg RJ, Portman RJ, Milliner D, Lemley KV, Eddy A, In-  
ción por un método cuantitativo.  
gelfinger J. Evaluation and management of proteinuria  
and nephrotic syndrome in children: recommendations  
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National Kidney Foundation conference on proteinuria,  
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tion (PARADE). Pediatrics 2000; 105:1242-1249.  
Para la medición de albuminuria la primer orina de la ma-  
ñana es la más adecuada tanto para el cribado como para su  
monitorización. Las tiras reactivas de elevada especificidad  
para albúmina presentan demostrada utilidad en la detec-  
ción de nefropatía diabética.  
La gran variabilidad de los resultados entre laboratorios 11. Documento consenso: Implicancia de la proteinuria en  
puede explicarse por la inexistencia de procedimientos ana-  
líticos de referencia y de un material de referencia interna-  
cional y en estos aspectos se centran las futuras líneas de  
investigación.  
En la enfermedad renal, la comprensión del mecanismo  
fisiopatológico junto al conocimiento exhaustivo de los méto-  
el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad renal  
crónica. Disponible en: www.fba.org.ar//ProteinuriaABA-  
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12. Glassock RJ. Debate: CON position. Should microalbu-  
minuria ever be considered as a renal endpoint in any  
clinical trial? Am. J. Nephrol. 2010; 31, 462-465.  
dos de análisis disponibles para su estudio, resultan esencia- 13. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D. Debate: PRO posi-  
les para prevenir la acumulación de complicaciones respon-  
sable de la elevada morbimortalidad de estos pacientes.  
tion. Should microalbuminuria ever be considered as  
a renal endpoint in any clinical trial? Am. J. Nephrol.  
2
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