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Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
REVISIÓN  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B  
Sánchez, M.L.  
Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos- CEFYBO-CONICET. Facultad de Medicina-UBA. CABA, ARGENTINA  
Contacto: mercedessanchez57@yahoo.com.ar; mercedes.sanchez@conicet.gov.ar  
Resumen  
Las células B expresan en su superficie inmunoglobulinas de membrana asociadas a un heterodímero,  
que participa en la cascada de señalización para la activación de estas células y su diferenciación en células  
plasmáticas productoras de anticuerpos secretados. Los reordenamientos del ADN y el corte y empalme al-  
ternativo del ARN son dos mecanismos que permiten explicar la gran diversidad de idiotipos de anticuerpos  
presentes en el organismo, los sitios de reconocimiento del antígeno con diferente especificidad o afinidad,  
así como la co-expresión de diferentes isotipos de inmunoglobulinas(IgM e IgD) sobre la membrana plasmá-  
tica y la diferenciación entre inmunoglobulinas de membrana y secretadas (mIgM y sIgM). Las reacciones  
de fosforilación de las proteínas resultan de fundamental importancia para este proceso. En esta activación,  
participan también los fosfatidil-inositoles para la producción del inositol 3 fosfato(IP3), que incrementa  
la concentración de calcio intracelular y del diacilglicerol(DAG), que activa la proteín-quinasa C. Por otro  
lado, se produce la activación de proteínas BLNK, Tec quinasas, PLC y GEF (guanine Exchange factor), el  
que activa Ras y Rac, los cuales a su vez activan la vía de las MAP quinasas. Todas estas vías producen  
la activación de diversos factores de transcripción, como NF-κB, NFAT y AP1, capaces de regular la trans-  
cripción de diversos genes. Las inmunodeficiencias genéticas de algunas de las moléculas, que participan  
en la cascada de señalización de la activación del receptor de células B funcional(BCR) producen distintos  
fenotipos, entre los cuales se encuentra el detenimiento de la transición de células pro-B a pre-B. El empleo  
de terapias génicas resulta de fundamental utilidad para el correcto funcionamiento del sistema inmune.  
Los microARNs(miARNs) son moléculas endógenas que cumplen un rol fundamental en la regulación de la  
expresión de los ARN, mensajeros celulares. La inhibición de la expresión de dos enzimas clave en su bio-  
síntesis en progenitores de células B tempranas, resulta en un bloqueo completo en el desarrollo de células  
B, en la transición pro-B a pre-B. Los miARNs también regulan el desarrollo de las células B en la periferia. La  
inhibición de la molécula Dicer en células B maduras, resulta en un aumento de células B en la zona margi-  
nal y una disminución de células B foliculares.  
Palabras clave: linfocitos, receptor, microARN.  
Abstract  
On the cell membrane, B cells express immunoglobulins that are associated with a heterodimer that  
participates in the signalling cascade for the activation and the posterior differentiation in plasma cells  
that produce secreted antibodies. The great diversity of antibodies that exist in the organism, the sites  
of antigen recognition with different specificity and affinity, the co-expression of different isotypes of  
immunoglobulins(IgM and IgD) on the plasma membrane, and the differentiation between membrane and  
secreted immunoglobulins (mIgM and sIgM) can be explained by genetic rearrangements of the DNA and  
alternative splicing of the RNA. Phosphorylation reactions of the proteins result of fundamental importance  
for this process . In the activation , phosphatidylinositols participate in the production of phosphate-3 inositol  
(IP3), which increases the intracellular calcium levels, and of diacylglicerol (DAG), which activates protein-  
kinase C. On the other hand, BLNK protein, Tec kinases, PLC and GEF, Ras and Rac are activated and the MAP  
kinase pathway is stimulated. All these processes induce the activation of several transcription factors such  
as NF-κB, NFAT and AP-1, which regulate the transcription of several genes. Genetic immunodeficiencies  
caused by mutations of the molecules involved in the signaling cascade of B cell receptor (BCR) activation  
produce different phenotypes, including the blockage of the transition from pro-B to pre-B cells. The  
use of gene therapies is of fundamental value for the proper functioning of the immune system. Micro-  
RNAs(miRNAs) are endogenous molecules that have a fundamental role in the regulation of the expression  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa of cellular mRNAs. The inhibition of the expression of two key enzymes in the biosynthesis in progenitors  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
of early B cells results in a complete blockage of the development of B cells, in the pro-B to pre-B transition.  
Fecha de Recepción:  
9/12/2015  
Fecha de Aceptación:  
0/04/2016  
MiRNAs also regulate the development of B cells in the periphery. The inhibition of Dicer in mature B cells  
leads to an increase in the marginal zone B cells and a decrease in follicular B cells.  
Key words: lymphocyte, receptor, miRNA.  
0
2
ByPC 2016;80(2):34-44.  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
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En la respuesta immune adaptativa, las células B son ses) permite un grado de accesibilidad de las enzimas a la  
responsables de la respuesta mediada por anticuerpos. El cromatina, para que la recombinación VDJ se produzca con  
desarrollo de las células B comienza en los tejidos linfoides éxito. Por otro lado, la metilación de la lisina 4 de la histona  
primarios, con una maduración funcional subsecuente en H3 promueve la recombinación VDJ, mientras que la dimeti-  
los tejidos linfoideos secundarios. Se han descrito diferen- lación de la lisina 9 en la histona H3 parece asociarse con la  
tes estadios definidos por la expresión y reordenamiento inhibición de la recombinación VDJ.  
del receptor de células B funcional (BCR) y los genes de la  
En el proceso de recombinación se pierde el material ge-  
3
inmunoglobulina (Ig) .El primer estadio de desarrollo que nómico correspondiente a los intrones no codificantes, ubi-  
se ha específicado en la diferenciación hacia el linaje B, se cados entre los distintos segmentos génicos. Luego tiene  
denomina pro-B y está caracterizado por el reordenamiento lugar la recombinación VDJ, que es el proceso por el cual un  
de la cadena pesada Ig. En el estadio pro-B, Igα(CD79a) e segmento V es seleccionado a partir de un gran número de  
Igβ(CD79b) son expresadas en la superficie.  
segmentos V, para ser juxtapuesto a un segmento reorde-  
Las células B participan en la respuesta inmune adap- nado DJ.  
tativa contra patógenos, que proliferan,, diferenciándose y  
El procedimiento que permite la expresión selectiva de  
produciendo anticuerpos. La región N-terminal de la inmu- los genes codificados en uno de los alelos, ya sea materno  
noglobulina contiene el paratope, que es la región de unión o paterno, recibe el nombre de exclusión alélica. Después de  
al epitope antigénico. La región C-terminal de la cadena pe- que se produce el reordenamiento productivo de la cadena  
sada de la inmunoglobulina presenta una cola hidrofílica con pesada, tiene lugar el de la cadena liviana.  
una cisteína, que desempeña el rol de prevenir la secreción  
Las horquillas de ADN son reconocidas, procesadas y  
prematura y el ensamblaje de la IgM secretoria madura. Una reparadas por el camino de unión no-homólogo (non-homo-  
vez que se llega al estadio de célula plasmática, la cisteína logous end joining pathway: NHEJ). En primer lugar, el hete-  
participa en la formación de un enlace covalente de puen- rodímero Ku70/80 se une al ADN y forma un anillo alrededor  
tes disulfuro de las unidades monoméricas, para formar la del extremo del mismo, que puede migrar a lo largo de la do-  
IgM secretoria polimérica. Las células plasmáticas secretan ble hélice. Ku70/80 puede atraer a la subunidad catalítica  
IgM, ya sea como pentámeros o hexámeros, en los cuales de la proteín-quinasa ADN-dependiente(DNA-PK). Esta pro-  
una cadena J une a las unidades monoméricas por puentes teína es una quinasa serina/treonina de mamífero, que está  
4
,7  
,
disulfuro. Las cadenas pesadas y las cadenas livianas de la implicada en la reparación de la doble ruptura del ADN  
inmunoglobulina están unidas covalentemente por puentes la replicación del ADN, la transcripción y la recombinación  
8
,11  
disulfuro. Las cadenas pesadas presentan un dominio va- V (D) J . Los ratones deficientes en Ku80 no presentan  
1
2
.
riable (VH) en el dominio N-terminal y cuatro dominios cons- recombinación V (D) J en el locus de la inmunoglobulina  
tantes (denominados CH1- CH4 desde el extremo N al extre- La autofosforilación de la DNA-PK induce un cambio con-  
mo C terminal). Las livianas presentan un dominio variable formacional en el complejo de unión del ADN de Ku70/80  
13,  
VL) y un dominio constante(CL). El CL está juxtapuesto a y DNA-PK, denominado colectivamente complejo DNA-PK  
14  
(
CH1 y el VL al VH en los extremos del receptor de células B.  
. Luego de este cambio conformacional, el complejo Arte-  
15,16  
La VH y la VL determinan la especificidad del BCR en el reco- mis abre la horquilla de ADN  
. Si los extremos son com-  
nocimiento antigénico. patibles, pueden ser ligados por la ligasa IV, la que forma  
1
7
Existen eventos de recombinación de los distintos do- un complejo estable denominado “Cernunnos” . Antes de  
minios de las cadenas livianas y pesadas, por los que se la ligación, los nucleótidos sin templado (N) pueden ser in-  
pueden yuxtaponer secuencias exónicas a partir de un gran sertados por la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT)  
1
8, 19  
. La  
número de segmentos génicos, que dan como resultado un o delecionados vía la actividad de la exonucleasa  
repertorio de anticuerpos muy vasto. apertura de la cromatina probablemente requiere la fosfori-  
El primer evento de recombinación se produce entre los lación inicial de la histona H2AX, la quinasa ATM, el complejo  
segmentos D(Diversity) y J (Joining) de la cadena pesada, (NBS)1 y varias enzimas necesarias para la adición de ubi-  
por selección de sólo uno de los segmentos D y sólo uno de quitina cerca de las rupturas de doble cadena, incluyendo  
2
0,22  
.
los segmentos J de conjuntos exónicos, que se encuentran RNF8 y RNF168  
en el ADN genómico. En este proceso tienen un rol fundamen- En la cadena liviana también se producen eventos de re-  
tal las enzimas catalíticas recombinasas(recombination combinación entre los segmentos V y J de la cadena κ. Si  
activating gene), denominadas Rag1 y Rag2. este reordenamiento no es productivo, es decir, si no se for-  
Existen factores epigenéticos que regulan la accesibili- ma una unión, que dé como resultado una cadena proteica  
dad de las enzimas al ADN enrollado en el nucleosoma. La entera sin mutaciones por corrimiento del marco de lectura,  
acetilación de lisinas, la metilación de lisinas, la fosforila- se producirá el reordenamiento de la segunda cadena κ. Si  
ción de tirosinas y serinas y la ubiquitinización de lisinas estos eventos no son productivos, se producirá el reordena-  
en las colas aminoterminales de las histonas son factores, miento de una cadena λ y, si este no es productivo, el de la  
que modifican el grado de compactación de la cromatina. La otra.  
acetilación producida por la HAT (histone acetyltransfera-  
El segundo fenómeno que incrementa la diversidad del  
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Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
repertorio de anticuerpos es la combinación de las cadenas miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas, cuya  
pesadas y livianas. especificidad está determinada por una serie de reorde-  
El tercer evento es la adición de nucleótidos P (palindró- namientos genómicos. En ambos casos, los dominios de  
micos) o N (sin templado) a los extremos de los exones, que unión del ligando a los receptores están definidos por una  
quedaron libres luego del fenómeno de ruptura de la doble combinación de dos polipéptidos codificados independien-  
hebra de ADN.  
temente, que están unidos por puentes disulfuro. Además,  
El cuarto, que aporta diversidad al sistema es la hiper- estos receptores están asociados con un número de otras  
mutación somática, por la cual se reemplazan nucleótidos proteínas sobre la superficie celular. El TCR (T cell receptor)  
de las regiones determinantes de complementariedad, ubi- es un complejo de al menos seis polipéptidos diferentes, in-  
cadas en el paratope del anticuerpo. Todos estos procesos cluyendo las cadenas antígeno específicas α/β y γ/δ, aso-  
dan como resultado un repertorio de anticuerpos mayor a ciadas con los polipéptidos CD3 ε, γ, δ y ζ o η, los cuales son  
1
012 idiotipos.  
requeridos para el correcto ensamblaje y el transporte a la  
Posteriormente, tiene lugar la recombinación de los seg- superficie31,34. Los homólogos de las proteínas asociadas al  
3
5,39  
, las cuales forman un  
mentos VDJ a las regiones C de las cadenas pesadas y livia- TCR en las células B son Igα e Igβ  
nas.  
Existen cinco segmentos Cµ, Cδ, Cγ, Cε y Cα cuya selec- comparten un dominio de secuencia intracitoplasmática  
ción dará lugar a los distintos isotipos de las inmunoglobuli- con CD3γ, δ y ζ . Además, Igα e Igβ parecen ser requeri-  
nas. El proceso de recombinación también es activado para das para el transporte de IgM a la membrana celular de fibro-  
juxtaponer los segmentos VDJ con los segmentos C de la blastos transfectados y células B  
región constante de la inmunoglobulina. Se ha reconstituído la función del receptor de inmunog-  
24  
heterodímero que está asociado a IgM , y ambas proteínas  
2
8
2
4,40  
.
Los linfocitos B en su etapa de maduración a células lobulinas en linfocitos T por transfección de los componen-  
plasmáticas sufren un proceso de corte y empalme alterna- tes clonados del receptor. El transporte eficiente de la IgM  
tivo de ARN(splicing alternativo), que permite a las células a la superficie de células T requiere la co-expresión de Igβ.  
expresar IgM e IgD al mismo tiempo sobre la membrana ce- Más aun, las moléculas IgM e Igβ solas fueron suficientes  
lular. Este proceso de corte y empalme implica que algunas para reconstituir la señal de transducción antígeno espe-  
copias del ARN mensajero contendrán el exón correspon- cífica por la inmunoglobulina en células T transfectadas.  
diente a Cµ y otras copias el correspondiente a Cδ.  
El entrecruzamiento de la IgM, ya sea con los anticuerpos  
Otro proceso de corte y empalme alternativo implica la anti-receptor o el antígeno inducen el flujo de calcio, el re-  
eliminación de los ribonucleótidos correspondientes a los cambio del fosfatidilinositol y la secreción de interleuquinas  
dos exones transmembrana, que se encuentran en el ARN en células T.  
que codifica para la IgM de membrana. Al eliminar estos  
Estos experimentos establecen un requerimiento de Igβ  
exones, la proteína será asociada con otros monómeros y la en la función del receptor de inmunoglobulinas y sugiere  
cadena J para ser secretados.  
que este aparato de señalización de las células T y B es es-  
41  
tructuralmente homólogo . Una función biológica efectora-  
que es inducida por la activación del TCR es la secreción de  
Receptor de células B  
Las células B están involucradas en el proceso de pre- IL-2. Las células T Jurkat transfectadas con IgM e Igβ o IgM,  
sentación antigénica a células T y secretan citoquinas re- Igβ, e Igα secretan IL-2 en respuesta al tratamiento con  
gulatorias y quimoquinas. Las células B expresan recepto- anti-IgM.  
res de unión al antígeno con regiones altamente variables  
Experiencias con líneas celulares T mutantes y compo-  
y restringidas clonalmente, es decir que cada clon expresa nentes aislados del TCR han establecido que la cadena CD3  
2
3
.
un tipo de inmunoglobulina, ya sea IgM, IgD, IgA, IgE o IgG ζ es necesaria y suficiente para la transducción de seña-  
42,45  
En la superficie celular, la molécula por inmunoglobulina les . Además, la cadena CD3 ε es también capaz de indu-  
forma un complejo con otras proteínas como CD79a (Igα) e cir la activación T, posiblemente por un camino alternativo  
4
6
.
CD79b (Igβ), que están implicadas en el ensamblaje del re- El entrecruzamiento del TCR, o de las cadenas aisladas ζ o  
ceptor. El receptor de células B está compuesto de una IgM o ε, lleva a la activación de quinasas dependientes de CD45,  
IgD, unida a membrana (mIg) asociada no-covalentemente incrementa el recambio de fosfoinositol y la movilización  
a este heterodímero de Igα e Igβ ligados por puentes disul- de calcio. Un conjunto muy similar de eventos es inducido  
2
4,27  
furo  
.
por el entrecruzamiento de la IgM sobre la superficie de las  
Una vez que el antígeno se une al receptor de membra- células B. Por otra parte, el tratamiento de las células con  
na plasmática, las señales son transducidas a través de la antígeno monomérico no indujo la señalización. Sin embar-  
fosforilación, motivo de activación basado en tirosina del go, el pre-tratamiento de las células con fosforilcolina (PC)  
inmunoreceptor [immunoreceptor tyrosine-based activa- bloqueó la respuesta a PC-BSA. Así, el entrecruzamiento de  
tion motif(ITAM)] contenido en las colas citoplasmáticas de la inmunoglobulina transfectada parece ser un hito impor-  
CD79α y CD79β2  
3,25,28,30  
.
tante del mecanismo de señalización.  
Los receptores antigénicos de los linfocitos B y T son  
La co-expresión de IgM e Igβ es suficiente para reconsti-  
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tuir tanto la expresión de IgM en la superficie y la función en receptores antigénicos funcionales de inmunoglobulinas  
las células T.  
tienen el potencial para el reconocimiento de cualquier antí-  
Existen evidencias que indican que Igα e Igβ son impor- geno reconocido por los anticuerpos de una forma indepen-  
diente del complejo mayor de histocompatibilidad.  
tantes para el transporte de la Ig a la superficie de células B  
y fibroblastos. Las líneas celulares B a las que les falta Igβ  
fallan en la expresión de IgM, y este fenotipo puede ser res-  
Señalización intracelular en las células B  
2
4
La transducción de señales por inmunoglobulinas es me-  
taurado por transfección de Igα clonada . Similarmente,  
en los fibroblastos, tanto la molécula Igα como la Igβ son  
requeridas para la expresión en la superficie de IgM, sin em-  
bargo, otros isotipos de IgM pueden ser expresados sobre la  
5
2
diada a través de Igα e Igβ . El dominio citoplasmático de  
estas Igs asociadas contiene una secuencia consenso, que  
es compartida con las proteínas de señalización de la célula  
2
8
T y el receptor Fc  
.
4
0
superficie de fibroblastos con Igβ aún en ausencia de Igα  
.
Con el objeto de verificar que los heterodímeros Igα e  
Igβ son los componentes de la señalización del receptor  
Ig, se estudiaron mutaciones de inmunoglobulinas que  
interfieren con la señal de transducción. Se encontró que  
mutaciones específicas en el dominio transmembrana de la  
Un modelo atractivo de la estructura del receptor de IgM  
propone que la IgM interactúa con el par de heterodímeros  
Igα e Igβ. En este modelo, estas moléculas están unidas  
por puentes disulfuro e interactúan con IgM, en parte a tra-  
vés de cadenas laterales de aminoácidos en los dominios  
transmembrana. Teniendo en cuenta la estructura cuater-  
naria propuesta, se demostró que Igα no era requerido es-  
trictamente, tanto para la expresión en la superficie o en la  
función de los receptores antigénicos IgM en células T trans-  
fectadas. Se interpretó que uno o más componentes de la  
célula T, no presentes en fibroblastos o en células B, puede  
substituir a Igα.  
2
+
inmunoglobulina, que inactivan las respuestas de Ca y la  
fosforilación, son capaces de desacoplar la IgM del hetero-  
dímero Igα-Igβ. Estos resultados definen los dominios, que  
son esenciales para el ensamblaje del receptor de las inmu-  
noglobulinas. En contraste, Igα e Igβ son ambas necesarias  
y suficientes para mediar la transducción de señales por el  
receptor de inmunoglobulinas en células B. Además, la Igα  
y la Igβ pueden activar diferentes caminos de señalización.  
El entrecruzamiento de las inmunoglobulinas de superfi-  
cie conduce a la fosforilación de Igαe Igβy a la activación de  
La experiencia indica que la señalización en células T y B  
se inicia por activación de las tirosin quinasas. Así, tanto Igα  
como Igβ son, rápidamente, fosforiladas después del entre-  
2
6,39,40,49,50,53,54  
. Las líneas  
quinasas asociadas al receptor  
2
5,26,39  
. Las proteínas  
cruzamiento de la IgM en las células B  
celulares B que llevan inmunoglobulinas con mutaciones en  
la región transmembrana impiden la transducción de seña-  
ζ y ZAP-70 son fosforiladas luego del entrecruzamiento del  
TCR en células T47,48. Las quinasas que se asocian con la IgM  
5
5,56  
les  
. El trabajo con mutaciones de sustitución de los ami-  
4
9,50  
y difieren de las aso-  
en células B son p56lyn, fyn y blk  
noácidos YS por VV de los exones transmembrana de la IgM  
humana y proteínas quiméricas compuestas por las colas  
citoplasmáticas de Igαe Igβ, más el dominio transmembra-  
na de las inmunoglobulinas: IgM:Igβ, IgM:Igα e IgM:Igβ-Y/F  
5
1
ciadas con el TCR(fyn)  
.
Existen al menos dos mecanismos por los cuales la IgM  
y la Igβ pueden explicar las diferencias entre el aparato de  
transducción de señales de células T y B. Primero, IgM e Igβ  
pueden interactuar directamente con una de las tirosin qui-  
nasas de la célula T, formando un complejo con similaridad  
estructural al CD3 ζ o ε. El entrecruzamiento de las cadenas  
aisladas ζ y ε es suficiente para inducir la señalización in-  
2
06, se demostró que las mismas desestabilizan el recep-  
tor antigénico de la célula B. Las células de linfoma B A20  
transfectadas con inmunoglobulinas, que unen la fosforil-  
colina, fueron usadas para determinar si las mutaciones  
del dominio transmembrana de la inmunoglobulina tenían  
algún efecto en las interacciones de la inmunoglobulina con  
el complejo Igα-Igβ . Las células A20 presentan el antíge-  
no a través de la IgG2a , mientras que el entrecruzamiento  
4
3,44,46  
y existe secuencia  
ducida en células T transfectadas  
2
8
de homología entre ζ, ε e Igβ . Así, las mutaciones en la  
secuencia consenso intracitoplasmática compartida des-  
truyen la señal de transducción mediada por ε. Un segundo  
mecanismo para explicar la transducción de señales por IgM  
e Igα en las células T puede involucrar una asociación direc-  
ta de IgM con las proteínas codificadas por las células T. Los  
componentes CD3 realizan esta función, puesto que están  
5
7
5
7
de la IgG2a produce el flujo de calcio  
.
El análisis de las mutaciones de la inmunoglobulina de  
membrana ha definido dos grupos distintos de mutantes,  
5
5-58  
que interfieren con la transducción de señales  
. El pri-  
mer grupo, representado por la deleción de los tres aminoá-  
cidos del extremo COOH-terminal de la cadena IgH(cito), re-  
sulta de una IgM anclada por el inositol, que une el antígeno  
pero no induce a una respuesta en calcio ni presenta antíge-  
1
3
estructural y funcionalmente relacionados con Igα e Igβ  
.
Una diferencia mayor entre los receptores TCR y la in-  
munoglobulina es la naturaleza del antígeno reconocido  
por los dos receptores. Las inmunoglobulinas reconocen  
los antígenos directamente, mientras que el reconocimien-  
to del antígeno por el TCR está restringido por el complejo  
mayor de histocompatibilidad. Varios grupos han mostrado,  
que los receptores quiméricos compuestos de regiones va-  
riables de inmunoglobulinas y regiones constantes del TCR  
pueden funcionar de una forma independiente del complejo  
mayor de histocompatibilidad. Las células T que expresan  
5
7,59  
. El segundo grupo de mutaciones involucra los ami-  
no  
noácidos polares en el dominio transmembrana de la inmu-  
5
5,57,59  
noglobulina  
. La alteración de estos residuos polares  
tiene efecto tanto sobre la transducción de señales, como  
en el transporte de la IgM a la superficie celular, sin alterar el  
anclaje a la membrana. Por ejemplo, la introducción de gru-  
pos no polares en la posición 587-588(YS/VV) produce un  
receptor que no puede producir el flujo de calcio o presentar  
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Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
antígenos57. Cambios similares, también, resultan en una la fosforilación de ITAM y se observa la regulación positiva  
3
0,67  
inmunoglobulina, cuyo transporte a la superficie celular es de la actividad de la quinasa  
. Este proceso resulta en  
5
5
68,69  
independiente de la coexpresión de Igα e Igβ . Una explica- la activación y fosforilación de Syk  
. Una vez que Syk es  
ción para estas observaciones es que los aminoácidos po- activada, la señal del BCR es propagada por la vía de un gru-  
lares en el dominio transmembrana de la inmunoglobulina po de proteínas, asociadas con una proteína adaptadora de  
forman un puente entre la IgM y el heterodímero Igα-Igβ. La unión de célula B (Blnk, SLP-65). Este grupo se denomina  
3
asociación de IgM e IgG2a endógena con estas moléculas signalosoma . Blnk es otra quinasa que se une a CD79α vía  
7
0
.
no se produce cuando las mismas se encuentran mutadas o tirosinas no-ITAM y es fosforilada por Syk  
Syk participa en la fosforilación de ITAM, la autofosfori-  
2
4,55,57  
. Los grupos polares  
truncada su cola citoplasmática  
en el dominio transmembrana de la inmunoglobulina son lación, así como en la activación, que se encuentran poste-  
puntos de contacto esenciales para Igα-Igβ. Además, exis- riormente en la vía. En contraste, Lyn activa ambos regula-  
te una fuerte correlación entre la actividad del receptor y la dores positivos y negativos de la señalización del BCR, tales  
2
9
.
habilidad de la cadena pesada de la inmunoglobulina para como CD22, FcγRIIb, SHP1 y SHIP1  
formar un complejo estable con Igα-Igβ. SHIP1 y SHP1 han mostrado que cumplen un rol adicional  
Las mutaciones de la región transmembrana interfieren en las células B, modulando la señalización en los centros  
con la activación de la fosforilación de la tirosina. La induc- germinales, en los que las células B sufren mutación somá-  
ción de la fosforilación por entrecruzamiento del receptor se tica de sus BCRs, además, aquellos con afinidad incremen-  
ve completamente disminuída por la mutación cito. Por otro tada por el antígeno, son seleccionados para la sobrevida  
lado, la mutación cito, que crea una forma de IgM anclada y cambio de clase(class switching). Estas fosfatasas son  
a la membrana por el inositol, destruye completamente la reguladas positivamente en las células B de los centros ger-  
habilidad del receptor antigénico para estimular la fosfori- minales y presentan una señalización positiva de su BCR en  
lación en tirosina. La mutación YS/VV, que también desaco- diferentes niveles, a través del ciclo de estas células alta-  
pla al receptor de la Igα-Igβ, reduce dramáticamente la in- mente proliferativas. Las células con receptores de mayor  
ducción de la fosforilación, pero no elimina completamente afinidad son más competitivas, conduciendo a la madura-  
2
9,30  
.
esta respuesta. Este pequeño aumento en la fosforilación ción de la afinidad de los anticuerpos  
es reproducible y no una función de la reactividad cruzada, Por otra parte, también son importantes los estados mo-  
ya que no hay respuesta en las células B, que expresan la nofosforilado o difosforilado de los dominios ITAM, porque  
mutante cito o las células no transfectadas. producen la activación mediada por Syk y la señalización  
2+  
La respuesta de Ca es dependiente de la presencia de inhibitoria mediada por Lyn. Así, en células B anérgicas, es-  
tirosinas conservadas en la posición 206 de la Igβ. Los me- timuladas por antígeno, CD79α es monofosforilado y con-  
2
+
canismos de señalización para el flujo de Ca son depen- duce a una activación crónica de la señalización inhibitoria  
2
5,29  
dientes de este residuo, el cual es en parte una secuencia por SHIP1  
.
consenso compartida con otros receptores de reconoci-  
La Blnk fosforilada sirve para el ensamblaje de otros com-  
ponentes, incluyendo la tirosin quinasa de Bruton(Btk), Vav  
miento inmune52  
.
7
1
Los componentes del receptor Ig han sido asociados con 1, y la fosfolipasa Cγ2(PLγ2) . Estas últimas contienen  
varias quinasas diferentes incluyendo Lyn, Fyn, Blk y Syk, dominios de homología plecstrina (PH), que se unen a los  
4
9,50,60,61  
. En células B, Igα fosfoinositoles lipídicos. Los mismos son numerosos en  
la que es homóloga a la ZAP-70  
e Igβ pueden servir para conectar la IgM con las quinasas la cara interna de la membrana plasmática y tienen suma  
celulares por unión directa a los dominios SH2. importancia en la propagación de caminos de señalización  
Los estudios estructurales de los dominios SH2 de src múltiples. El fosfatidilinositol 3, 4, 5 - trifosfato es el produc-  
4
,5  
han demostrado que la interacción de SH2 con los péptidos to de la fosforilación de PI P2 en su tercera posición por la  
3
,4,5  
se realiza a través de bolsillos de unión de fosfotirosina e fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K). PI  
P3 es un segundo  
2,64  
. El consen- mensajero crítico en la señalización por el BCR y es el blan-  
6
isoleucina separados por dos aminoácidos  
so encontrado en los receptores de reconocimiento inmune co específico de las fosfatasas de lípidos, que regulan la se-  
incluye, al menos, dos secuencias repetidas YXXL/I, que in- ñalización. Luego de la interacción con Blnk, Btk fosforila la  
teractuarían con los dominios SH2 de la familia de quinasas PLCγ2, la cual, a su vez, produce la ruptura del fosfatidilino-  
6
2,65  
4,5  
72,73  
Src  
. Los experimentos in vitro sugieren, que Igα e Igβ sitol PI P2, generando IP3 y DAG . IP3 se une al receptor  
pueden mediar diferentes funciones de señalización a tra- (IP3R) en la membrana del retículo endoplasmático, dando  
vés de interacciones con diferentes quinasas. Igα e Igβ tie- como resultado la liberación de los depósitos intracelulares  
2
+
nen diferentes actividades de señalización y pueden mediar de Ca . Esta reducción en los depósitos de calcio activa los  
procesos fisiológicos independientes in vivo.  
canales, lo que permite el influjo de los iones calcio extra-  
74,75  
. A si mismo, DAG se une a la proteína Ras de  
La quinasa responsable de esta fosforilación es la qui- celulares  
nasa producida en el bazo, de la familia de Src [Src-family liberación de guanil-nucleótidos, así como a los miembros  
kinase(SKF)]: particularmente, Lyn, la cual es expresada clásicos de la familia de proteín quinasa C, tales como PKCb  
6
6
en células B promoviendo su actividad76,78.  
predominantemente en células B  
.
Los niveles alterados de Lyn, ya sea su alta o baja expre-  
En la activación de las células B se impulsan cascadas de  
sión, resultan en fenotipos autoinmunes. SKF se une a los quinasas múltiples (por ejemplo, Erk/MAP quinasas) y los  
dominios tirosina de SH2 (Src-homology 2) para producir factores de intercambio de guanin-nucleótidos (por ejem-  
ByPC 2016;80(2):34-44.  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
39  
plo, Ras/Raf). La consecuencia de estas señales incluye la co de FcγRIIB modula la señalización del receptor de células  
8
5
. El receptor Fc de los linfocitos B, FcγRIIB (isoforma β1),  
translocación de los factores de transcripción (por ejemplo,  
B
NF-κB, AP1 y NFAT); el resultado neto de estos procesos contribuye a modular la activación de las células B, gatilla-  
conduce a la activación de la célula B, a la presentación del do por el complejo de inmunoglobulina de superficie86,87. El  
antígeno, a la producción de citoquinas, a la proliferación ce- entrecruzamiento de la inmunoglobulina de superficie por el  
lular y a la diferenciación.  
antígeno o el anticuerpo anti-Ig F (ab´)2 induce un incre-  
2+  
Estas señales de activación son necesarias para iniciar mento transciente en el Ca libre citosólico, un aumento  
respuestas contra antígenos con potencial patogénico. en el inositol-3-fosfato, la activación de proteín quinasa C y  
Existen múltiples receptores y caminos acoplados y media- una incrementada fosforilación en tirosina88,90. El entrecru-  
dos por fosfatasas, que regulan estas respuestas, así como zamiento del FcγRIIB con el complejo de inmunoglobulina  
silenciando a células B auto-reactivas. Los reguladores cla- de superficie confiere una señal dominante, que previene o  
ve de la señalización del BCR incluyen los dominios de la tiro- aborta la activación de los linfocitos, gatillada a través de  
sin fosfatasa 1(SHP1), y un dominio SH2, que contiene ino- los motivos ARH-1 de las subunidades de transducción de  
sitol 5´fosfatasa 1(SHIP1), el homólogo de tensina (PTEN) señales Ig-α e Ig-β. El receptor FcγRIIB modula la moviliza-  
2
+
y fosfatasas lipídicas. Múltiples estudios han mostrado que ción de Ca , inducida por la inmunoglobulina de membrana  
la disrupción de los circuitos regulatorios negativos de esta por inhibición del flujo de Ca , sin cambios en el patrón de  
vía pueden resultar en la modificación de los mecanismos fosforilación en tirosina. Un motivo de 13 aminoácidos en el  
2
+
7
9,82  
de tolerancia y autoinmunidad  
.
dominio citoplasmático de FcγRIIB es necesario y suficiente  
CD19, una glicoproteína de membrana restringida a la para este efecto. La tirosina en la posición 309 es fosfori-  
célula B, funciona como una proteína accesoria en la se- lada luego del entrecruzamiento con la inmunoglobulina  
ñalización del BCR y cuando se encuentra asociada con de superficie; la mutación de este residuo aborta el efecto  
CD21, lo hace como un correceptor para los fragmentos del inhibitorio de FcγRIIB. Esta inhibición está acoplada direc-  
complemento C3dg8 . El requerimiento de CD19 en esta tamente a la señalización mediada a través de Ig-α e Ig-β  
respuesta puede estar mecánicamente relacionado con un como se evidencia por el empleo de moléculas quiméricas  
requerimiento aparente por SKF en la señalización del BCR, IgM/α e IgM/β. El motivo de 13 aminoácidos en el FcγRIIB  
3
8
4
.
inducida por antígenos de baja afinidad  
controla la activación del linfocito inhibiendo el camino de  
2
+
El BCR se encuentra asociado a un complejo formado por señalización de Ca gatillado a través de los motivos ARH-  
las moléculas CD19, CD81 (TAPA-1 y CD21, conjunto deno- 1 como resultado del reclutamiento de proteínas que con-  
minado correceptor del linfocito B. La unión del antígeno al tienen SH2 que interactúan con el dominio citoplasmático  
BCR impulsa la fosforilación en tirosina de los dominios ITAM FcγRIIB.  
presentes en la molécula CD19, con la consecuente amplifi-  
El entrecruzamiento del FcγRII con la inmunoglobulina  
2+  
cación de la señal de activación. El CD21 reconoce produc- de membrana (mIg) inhibe la movilización de Ca . Esta  
tos de degradación del componente C3 del complemento. inhibición es revertida por el anticuerpo monoclonal 2.4G2  
Cuando el antígeno se encuentra opsonizado por comple- anti-FcγRII, el cual previene la unión del dominio Fc intacto  
mento, el complejo CD21-CD19-CD81 permite la activación del anticuerpo anti-mIg al FcγRII . La estimulación de mIg  
de la célula B con concentraciones subóptimas de antíge- produce la liberación de Ca de los depósitos intracelula-  
9
1
2
+
2
+
57  
no. Además, cuando éste se encuentra opsonizado por an- res y el influjo de Ca desde el exterior . La estimulación  
ticuerpos IgG, el reconocimiento del antígeno favorece la de las células B en presencia y ausencia de EGTA permite  
2
+
co-agregación del BCR con el RFcγIIB. Este proceso inhibe la distinguir entre estas dos fuentes de Ca . La incubación  
2
+
señal de activación disparada por el BCR. La porción intraci- con EGTA disminuye la movilización de Ca cuando se pro-  
toplasmática del RFcγIIB tiene dominios inhibitorios ITIM; la duce el entrecruzamiento de la mIg con anti-mIg F (ab´)2,  
fosforilación de los mismos permite el reclutamiento de las mientras que aun en presencia de EGTA, la movilización de  
2
+
fosfatasas encargadas de inhibir la transducción de la señal Ca inducida por agregado de anti-mIg entera es aproxima-  
de activación disparada por el BCR.  
damente la misma. Esto indica que el efecto de FcγRII es,  
2
+
En la desactivación de las células B, Lyn fosforila los mo- primariamente, inhibir el flujo de Ca a través de la mem-  
tivos de inhibición basados en tirosina del inmunoreceptor brana celular. La deleción de 13 aminoácidos de la molécula  
2
+
(
ITIMs) en CD22 y FcγRIIb. Estos ITIMs activan SHP I y SHIPI, receptora no presenta efecto sobre el influjo de Ca induci-  
los cuales funcionan para impedir la señalización del BCR. do por entrecruzamiento del FcγRII con mIg.  
La proteín fosfatasa SHP I tiene muchos sustratos inclu- Una segunda forma del pre-BCR es conocida como Dµ  
9
2
yendo CD79, Syk, Grb2, y Vav, así como otros no mostrados. pre-BCR , y se encuentra en células pre-B1, además con-  
Adicionalmente, los ITIMs y los ITAMs mono-fosforilados tiene cadenas mIgµ truncadas, a las que le falta el dominio  
pueden activar la fosfatasa lipídica SHIP I. Ésta hidroliza la VH (mDµ). mDµ, es producida por genes Ig que tienen re  
posición 5 de PI3 P3, mientras PTEN remueve el de la po- arreglados los segmentos génicos DJH en el marco de lec-  
P3 tura 2 (RF), produciendo un codón de iniciación en el marco  
deriva en la disociación de moléculas conteniendo dominios de lectura y una unidad de transcripción truncada . mDµ  
,4,5  
3
,4,5  
sición 3. Esta disminución en la concentración de PI  
9
2
PH, inhibiendo el ensamblaje del signalosoma y la señaliza- es una proteína de membrana, que forma un complejo con  
ción corriente abajo.  
λ5, V-pre-B e Igα-Igβ. Las células pre-B son seleccionadas  
Un motivo de 13 aminoácidos en el dominio citoplasmáti- negativamente en un proceso, que es mediado a través del  
ByPC 2016;80(2):34-44.  
40  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
dominio transmembrana de la proteína Dµ93. En contraste, laciona con una alta expresión de la proteína pro-apoptótica  
1
04  
.
las células pre-B que expresan mIgµ intacta en el pre - BCR Bim, un blanco del cluster miR-17-92  
son seleccionadas positivamente. La expresión constitutiva de miR-34a, cuya expresión  
La selección negativa contra Dµ es mediada por Igα- es regulada negativamente en la transición pro-B a pre-B,  
Igβ9 . El dominio transmembrana de la cadena pesada de la determina el bloqueo del desarrollo de células B temprano  
IgM es requerido para que se produzcan los fenómenos de con una acumulación de células pro-B y una reducción de  
4
9
5,99  
48  
exclusión alélica y la transición de células pre-B  
.
células pre-B y células B maduras . Ha sido demostrado  
Los reordenamientos del locus de la inmunoglobuli- que estos efectos son el resultado de tener como blanco  
na resultan en la generación y expresión de superficie del a la molécula Foxp1, un factor de transcripción requerido  
pre-BCR, compuesto por una cadena pesada Igµ, cadenas para el desarrollo temprano de la célula B. El efecto de miR-  
livianas substitutas VpreB y λ 5, y finalmente, por el BCR 34a sobre el desarrollo de las células B es consistente con  
1
00  
maduro, capaz de unir el antígeno . Las células B maduras anormalidades asociadas con la deficiencia de p53 como el  
que se mueven en la periferia, pueden ser activadas por el incrementado número de células pre-B, así como células B  
antígeno, sufrir expansión clonal y diferenciarse de las cé- maduras, siendo este último hallazgo una consecuencia de  
lulas plasmáticas productoras de anticuerpos o células B de la pérdida de la función de miR-34a. Esta evidencia implica  
memoria, que responderán más rápido a una segunda ex- una conexión entre p53 y Foxp1 a través de la acción de  
posición al antígeno. Las células B-2 se originan a partir de miR-34a, el cual ha demostrado ser un blanco transcripcio-  
progenitores de la médula ósea adulta. Otra subpoblación nal de p53 y participar del control de la proliferación celular  
de linfocitos B, denominada B-1, aparece durante la vida inapropiada 7,105.  
4
fetal y expresa en la superficie IgM, y poca o nula, IgD. Los  
Los miARNs también regulan el desarrollo de las células  
linfocitos B-1 no presentan cambio de clase de inmunoglo- B en la periferia. La inhibición de Dicer en células B maduras  
bulina y producen anticuerpos con baja afinidad habiendo da como resultado un aumento de células B en la zona mar-  
sido implicados en enfermedades autoinmunes y muchas ginal y una disminución de células B foliculares.  
leucemias crónicas.  
MicroARN  
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS  
Los microARNs (miARNs) son moléculas endógenas que 1. Xu, S, Guo, K, Zeng, Q, Huo, J, Lam, K P. The RNase III enzy-  
cumplen un rol fundamental en la regulación de la expresión  
de los ARN mensajeros celulares. Están involucrados en  
me Dicer is essential for germinal center B cell formation.  
Blood 2012;119:767-776.  
mecanismos de retroalimentación positiva o negativa de la 2. Curtale, G., and Citarella, F. Dynamic nature of noncoding  
1
01  
.
expresión de numerosas moléculas  
Los miARNs son moléculas pequeñas de ARN no codifi-  
RNA regulation of adaptive immune response, Internatio-  
nal journal of molecular sciences 2013;14:17347-17377.  
cante, que tienen un largo de 20 a 22 nucleótidos y se en- 3. Fruman, D. A., Satterthwaite, A. B., and Witte, O. N. Xid-like  
cuentran en todas las células eucariotas, con excepción de  
los hongos. Más de 1000 miARNs están codificados por el  
phenotypes: a B cell signalosome takes shape, Immunity  
2000;13:1-3.  
genoma humano y ellos tienen como blanco alrededor del 4. Jeggo, P. A., Taccioli, G. E., and Jackson, S. P. Menage a  
6
0 % de los genes codificantes para proteínas humanas.  
trois: double strand break repair, V(D)J recombination and  
DNA-PK, BioEssays : news and reviews in molecular, cellu-  
lar and developmental biology 1995;17:949-957.  
Cada miARN puede tener como blanco cientos de ARNs men-  
sajeros (mARNs) y un sólo mARN es a menudo el blanco de  
múltiples miARNs dentro de un tipo celular . Actúan como 5. Weaver, D. T. What to do at an end: DNA double-strand-  
represores traduccionales de los transcriptos de mARN  
participan en la resolución de la inflamación  
La inhibición de la expresión de Dicer y Ago2 en proge-  
nitores de células B tempranas resultó en un bloqueo com-  
pleto en el desarrollo de células B, en la transición pro-B a  
1
1
1
2
y
break repair, Trends in genetics : TIG 1995;11;388-392.  
6. Getts, R. C., and Stamato, T. D. Absence of a Ku-like DNA  
end binding activity in the xrs double-strand DNA repair-  
deficient mutant, The Journal of biological chemistry  
1994;269:15981-15984.  
1
3,14  
.
pre-B, lo cual muestra la importancia de los miARNs en este 7. Lees-Miller, S. P., Godbout, R., Chan, D. W., Weinfeld, M., Day,  
1
proceso . Las células B deficientes en Dicer muestran una  
expresión incrementada de la enzima desoxinucleotidil  
transferasa terminal (TDT) y una diversificación de anti-  
R. S., 3rd, Barron, G. M., and Allalunis-Turner, J. Absence of  
p350 subunit of DNA-activated protein kinase from a radio-  
sensitive human cell line, Science 1995;267:1183-1185.  
1
,102,103  
cuerpos incrementada  
. Varios miARNs controlan el 8. Smider, V., Rathmell, W. K., Lieber, M. R., and Chu, G. Res-  
desarrollo de las células B, el que se encuentra frenado en  
los ratones deficientes en Dicer. El cluster miR-17-92 está  
toration of X-ray resistance and V(D)J recombination in  
mutant cells by Ku cDNA, Science 1994;266:288-291.  
altamente expresado en las células B progenitoras, y su 9. Taccioli, G. E., Gottlieb, T. M., Blunt, T., Priestley, A., Demen-  
expresión disminuye durante la maduración de la célula B,  
sugiriendo que es un regulador positivo de la diferenciación  
de la célula B47. En los ratones deficientes en miR-17-92, la  
transición del estadio pro-B a pre-B está comprometida, te-  
geot, J., Mizuta, R., Lehmann, A. R., Alt, F. W., Jackson, S.  
P., and Jeggo, P. A. Ku80: product of the XRCC5 gene and  
its role in DNA repair and V(D)J recombination, Science  
1994;265:1442-1445.  
niendo lugar un incremento de la apoptosis, lo cual se corre- 10. Kirchgessner, C. U., Patil, C. K., Evans, J. W., Cuomo, C. A.,  
ByPC 2016;80(2):34-44.  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
41  
Fried, L. M., Carter, T., Oettinger, M. A., and Brown, J. M. DNA-  
dependent kinase (p350) as a candidate gene for the mu-  
rine SCID defect, Science 1995;267:1178-1183.  
Reth, M. Molecular components of the B-cell antigen recep-  
tor complex of the IgM class, Nature 1990;343:760-762.  
25. Campbell, K. S., and Cambier, J. C. B lymphocyte antigen  
receptors (mIg) are non-covalently associated with a  
disulfide linked, inducibly phosphorylated glycoprotein  
complex, The EMBO journal 1990;9:441-448.  
1
1. Blunt, T., Finnie, N. J., Taccioli, G. E., Smith, G. C., Demengeot,  
J., Gottlieb, T. M., Mizuta, R., Varghese, A. J., Alt, F. W., Jeggo,  
P. A., and Jackson, S. P. Defective DNA-dependent protein  
kinase activity is linked to V(D)J recombination and DNA 26. Gold, M. R., Matsuuchi, L., Kelly, R. B., and DeFranco, A. L.  
repair defects associated with the murine scid mutation,  
Cell 1995;80:813-823.  
2. Nussenzweig, A., Chen, C., da Costa Soares, V., Sanchez, M.,  
Sokol, K., Nussenzweig, M. C., and Li, G. C. Requirement for  
Tyrosine phosphorylation of components of the B-cell  
antigen receptors following receptor crosslinking, Procee-  
dings of the National Academy of Sciences of the United  
States of America 1991;88:3436-3440.  
1
Ku80 in growth and immunoglobulin V(D)J recombination, 27. Cambier, J. C., Pleiman, C. M., and Clark, M. R. Signal trans-  
Nature 1996;382:551-555.  
duction by the B cell antigen receptor and its coreceptors,  
Annual review of immunology 1994;12:457-486.  
28. Reth, M. Antigen receptor tail clue, Nature 1989;338:383-  
384.  
1
3. Smith, G. C., and Jackson, S. P.The DNA-dependent protein  
kinase, Genes & development 1999;13;916-934.  
4. Weterings, E., and van Gent, D. C. The mechanism of non-  
1
homologous end-joining: a synopsis of synapsis, DNA re- 29. Yao, X. R., Flaswinkel, H., Reth, M., and Scott, D. W. Immu-  
pair 2004;3:1425-1435.  
noreceptor tyrosine-based activation motif is required to  
signal pathways of receptor-mediated growth arrest and  
apoptosis in murine B lymphoma cells, Journal of immu-  
nology 1995;155:652-661.  
1
5. Douglas, P., Sapkota, G. P., Morrice, N., Yu, Y., Goodarzi, A.  
A., Merkle, D., Meek, K., Alessi, D. R., and Lees-Miller, S. P.  
Identification of in vitro and in vivo phosphorylation sites  
in the catalytic subunit of the DNA-dependent protein ki- 30. Johnson, S. A., Pleiman, C. M., Pao, L., Schneringer, J., Hip-  
nase, The Biochemical journal 2022;368;243-251.  
6. Ma, Y., Pannicke, U., Schwarz, K., and Lieber, M. R. Hairpin  
opening and overhang processing by an Artemis/DNA-  
dependent protein kinase complex in nonhomologous end  
pen, K., and Cambier, J. C. Phosphorylated immunorecep-  
tor signaling motifs (ITAMs) exhibit unique abilities to bind  
and activate Lyn and Syk tyrosine kinases, Journal of im-  
munology 1995;155:4596-4603.  
1
joining and V(D)J recombination, Cell 2002;108:781-794. 31. Berkhout, B., Alarcon, B., and Terhorst, C. Transfection  
1
7. Ahnesorg, P., Smith, P., and Jackson, S. P. XLF interacts  
with the XRCC4-DNA ligase IV complex to promote DNA non-  
homologous end-joining, Cell 2006;124:301-313.  
of genes encoding the T cell receptor-associated CD3  
complex into COS cells results in assembly of the macro-  
molecular structure, The Journal of biological chemistry  
1988;263:8528-8536.  
1
8. Kallenbach, S., Doyen, N., Fanton d’Andon, M., and Rou-  
geon, F. Three lymphoid-specific factors account for all 32. Weiss, A., and Stobo, J. D. Requirement for the coexpres-  
junctional diversity characteristic of somatic assembly of  
T-cell receptor and immunoglobulin genes, Proceedings of  
the National Academy of Sciences of the United States of  
America 1992;89:2799-2803.  
sion of T3 and the T cell antigen receptor on a malignant  
human T cell line, The Journal of experimental medicine  
1984;160:1284-1299.  
33. Sussman, J. J., Bonifacino, J. S., Lippincott-Schwartz, J.,  
Weissman, A. M., Saito, T., Klausner, R. D., and Ashwell, J.  
D. Failure to synthesize the T cell CD3-zeta chain: struc-  
ture and function of a partial T cell receptor complex, Cell  
1988;52:85-95.  
34. Ohashi, P. S., Mak, T. W., Van den Elsen, P., Yanagi, Y., Yos-  
hikai, Y., Calman, A. F., Terhorst, C., Stobo, J. D., and Weiss,  
A. Reconstitution of an active surface T3/T-cell antigen re-  
ceptor by DNA transfer, Nature 1985;316:606-609.  
35. Sakaguchi, N., Kashiwamura, S., Kimoto, M., Thalmann, P.,  
and Melchers, F. B lymphocyte lineage-restricted expres-  
sion of mb-1, a gene with CD3-like structural properties,  
The EMBO journal 1988;7:3457-3464.  
1
9. Landau, N. R., Schatz, D. G., Rosa, M., and Baltimore, D. In-  
creased frequency of N-region insertion in a murine pre-B-  
cell line infected with a terminal deoxynucleotidyl trans-  
ferase retroviral expression vector, Molecular and cellular  
biology 1987;7:3237-3243.  
0. Burma, S., Chen, B. P., Murphy, M., Kurimasa, A., and Chen,  
D. J. ATM phosphorylates histone H2AX in response to DNA  
double-strand breaks, The Journal of biological chemistry  
2
2
2
2001;276:42462-42467.  
1. Mailand, N., Bekker-Jensen, S., Faustrup, H., Melander, F.,  
Bartek, J., Lukas, C., and Lukas, J. RNF8 ubiquitylates his-  
tones at DNA double-strand breaks and promotes assem-  
bly of repair proteins, Cell 2007;131:887-900.  
2. Stucki, M., Clapperton, J. A., Mohammad, D., Yaffe, M. B.,  
Smerdon, S. J., and Jackson, S. P. MDC1 directly binds  
phosphorylated histone H2AX to regulate cellular respon-  
36. Hombach, J., Leclercq, L., Radbruch, A., Rajewsky, K., and  
Reth, M. A novel 34-kd protein co-isolated with the IgM mo-  
lecule in surface IgM-expressing cells, The EMBO journal  
1988;7:3451-3456.  
ses to DNA double-strand breaks, Cell 2005;123:1213- 37. Hermanson, G. G., Eisenberg, D., Kincade, P. W., and Wall, R.  
1
226.  
B29: a member of the immunoglobulin gene superfamily  
exclusively expressed on beta-lineage cells, Proceedings  
of the National Academy of Sciences of the United States  
of America 1988;85:6890-6894.  
2
3. Packard, T. A., and Cambier, J. C. B lymphocyte antigen re-  
ceptor signaling: initiation, amplification, and regulation,  
F1000prime reports 2013;5:40.  
24. Hombach, J., Tsubata, T., Leclercq, L., Stappert, H., and 38. Hombach, J., Lottspeich, F., and Reth, M. Identification  
ByPC 2016;80(2):34-44.  
42  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
of the genes encoding the IgM-alpha and Ig-beta com- 52. Sanchez, M., Misulovin, Z., Burkhardt, A. L., Mahajan, S.,  
ponents of the IgM antigen receptor complex by amino-  
terminal sequencing, European journal of immunology  
Costa, T., Franke, R., Bolen, J. B., and Nussenzweig, M. Sig-  
nal transduction by immunoglobulin is mediated through  
Ig alpha and Ig beta, The Journal of experimental medicine  
1993;178:1049-1055.  
1990;20:2795-2799.  
3
9. Campbell, K. S., Hager, E. J., Friedrich, R. J., and Cambier, J.  
C. IgM antigen receptor complex contains phosphoprotein 53. Gold, M. R., Law, D. A., and DeFranco, A. L. Stimulation of  
products of B29 and mb-1 genes, Proceedings of the Na-  
tional Academy of Sciences of the United States of America  
protein tyrosine phosphorylation by the B-lymphocyte an-  
tigen receptor, Nature 1990;345:810-813.  
54. Campbell, M. A., and Sefton, B. M. Protein tyrosine phos-  
phorylation is induced in murine B lymphocytes in res-  
ponse to stimulation with anti-immunoglobulin, The EMBO  
journal 1990;9:2125-2131.  
1991;88:3982-3986.  
4
0. Venkitaraman, A. R., Williams, G. T., Dariavach, P., and Neu-  
berger, M. S. The B-cell antigen receptor of the five immu-  
noglobulin classes, Nature 1991;352:777-781.  
4
1. Costa, T. E., Franke, R. R., Sanchez, M., Misulovin, Z., and 55. Williams, G. T., Venkitaraman, A. R., Gilmore, D. J., and Neu-  
Nussenzweig, M. C. Functional reconstitution of an immu-  
noglobulin antigen receptor in T cells, The Journal of expe-  
rimental medicine 1992;175:1669-1676.  
berger, M. S. The sequence of the mu transmembrane seg-  
ment determines the tissue specificity of the transport of  
immunoglobulin M to the cell surface, The Journal of expe-  
rimental medicine 1990;171:947-952.  
4
4
2. Frank, S. J., Niklinska, B. B., Orloff, D. G., Mercep, M., Ashwell,  
J. D., and Klausner, R. D. Structural mutations of the T cell 56. Parikh, V. S., Bishop, G. A., Liu, K. J., Do, B. T., Ghosh, M. R.,  
receptor zeta chain and its role in T cell activation, Science  
990;249:174-177.  
Kim, B. S., and Tucker, P. W. Differential structure-function  
requirements of the transmembranal domain of the B cell  
antigen receptor, The Journal of experimental medicine  
1992;176:1025-1031.  
1
3. Irving, B. A., and Weiss, A. The cytoplasmic domain of  
the T cell receptor zeta chain is sufficient to couple to  
receptor-associated signal transduction pathways, Cell 57. Shaw, A. C., Mitchell, R. N., Weaver, Y. K., Campos-Torres,  
1
991;64:891-901.  
J., Abbas, A. K., and Leder, P. Mutations of immunoglobu-  
lin transmembrane and cytoplasmic domains: effects  
on intracellular signaling and antigen presentation, Cell  
1990;63:381-392.  
4
4. Romeo, C., and Seed, B. Cellular immunity to HIV activa-  
ted by CD4 fused to T cell or Fc receptor polypeptides, Cell  
1991;64:1037-1046.  
4
5. Weissman, A. M., Frank, S. J., Orloff, D. G., Mercep, M., As- 58. Parikh, V. S., Nakai, C., Yokota, S. J., Bankert, R. B., and Tuc-  
hwell, J. D., and Klausner, R. D. Role of the zeta chain in the  
expression of the T cell antigen receptor: genetic reconsti-  
tution studies, The EMBO journal 1989;8:3651-3656.  
ker, P. W. COOH terminus of membrane IgM is essential for  
an antigen-specific induction of some but not all early acti-  
vation events in mature B cells, The Journal of experimen-  
tal medicine 1991;174:1103-1109.  
46. Letourneur, F., and Klausner, R. D. Activation of T cells by a  
tyrosine kinase activation domain in the cytoplasmic tail 59. Mitchell, R. N., Shaw, A. C., Weaver, Y. K., Leder, P., andAbbas,  
of CD3 epsilon, Science 1992;255:79-82.  
A. K. Cytoplasmic tail deletion converts membrane immu-  
noglobulin to a phosphatidylinositol-linked form lacking  
signaling and efficient antigen internalization functions,  
The Journal of biological chemistry 1991;266:8856-8860.  
4
7. Chang, T. C., Wentzel, E. A., Kent, O. A., Ramachandran, K.,  
Mullendore, M., Lee, K. H., Feldmann, G., Yamakuchi, M.,  
Ferlito, M., Lowenstein, C. J., Arking, D. E., Beer, M. A., Mai-  
tra, A., and Mendell, J. T. Transactivation of miR-34a by p53 60. Chan, A. C., Iwashima, M., Turck, C. W., and Weiss, A. ZAP-70:  
broadly influences gene expression and promotes apopto-  
a 70 kd protein-tyrosine kinase that associates with the  
sis, Molecular cell 2007;26:745-752 TCR zeta chain, Cell 1992;71:649-662.  
8. Baniyash, M., Garcia-Morales, P., Luong, E., Samelson, L. E., 61. Taniguchi, T., Kobayashi, T., Kondo, J., Takahashi, K., Naka-  
and Klausner, R. D. The T cell antigen receptor zeta chain mura, H., Suzuki, J., Nagai, K., Yamada, T., Nakamura, S.,  
is tyrosine phosphorylated upon activation, The Journal of and Yamamura, H. Molecular cloning of a porcine gene syk  
biological chemistry 1988;263:18225-18230. that encodes a 72-kDa protein-tyrosine kinase showing  
high susceptibility to proteolysis, The Journal of biological  
chemistry 1991;266:15790-15796.  
4
4
5
9. Yamanashi, Y., Kakiuchi, T., Mizuguchi, J., Yamamoto, T.,  
and Toyoshima, K. Association of B cell antigen receptor  
with protein tyrosine kinase Lyn, Science 1991;251:192- 62. Eck, M. J., Shoelson, S. E., and Harrison, S. C. Recognition of  
1
94.  
a high-affinity phosphotyrosyl peptide by the Src homolo-  
gy-2 domain of p56lck, Nature 1993;362:87-91.  
0. Burkhardt, A. L., Brunswick, M., Bolen, J. B., and Mond, J. J.  
Anti-immunoglobulin stimulation of B lymphocytes activa- 63. Songyang, Z., Shoelson, S. E., Chaudhuri, M., Gish, G., Paw-  
tes src-related protein-tyrosine kinases, Proceedings of son, T., Haser, W. G., King, F., Roberts, T., Ratnofsky, S., Le-  
the National Academy of Sciences of the United States of chleider, R. J., and et al. SH2 domains recognize specific  
America 1991;88:7410-7414. phosphopeptide sequences, Cell 1993;72:767-778.  
1. Samelson, L. E., Phillips, A. F., Luong, E. T., and Klausner, 64. Waksman, G., Shoelson, S. E., Pant, N., Cowburn, D., and Ku-  
R. D. Association of the fyn protein-tyrosine kinase with riyan, J. Binding of a high affinity phosphotyrosyl peptide  
the T-cell antigen receptor, Proceedings of the National to the Src SH2 domain: crystal structures of the comple-  
Academy of Sciences of the United States of America xed and peptide-free forms, Cell 1993;72779-790.  
5
1990;87:4358-4362.  
65. Reth, M., Hombach, J., Wienands, J., Campbell, K. S., Chien,  
ByPC 2016;80(2):34-44.  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
43  
N., Justement, L. B., and Cambier, J. C. The B-cell antigen  
receptor complex, Immunology today 1991;12:196-201.  
6. Saijo, K., Schmedt, C., Su, I. H., Karasuyama, H., Lowell, C. A.,  
Reth, M., Adachi, T., Patke, A., Santana, A., and Tarakhovsky,  
Tsubata, T., Koni, P. A., Sasaki, T., Mak, T. W., and Nakano,  
T. Critical roles of Pten in B cell homeostasis and immuno-  
globulin class switch recombination, The Journal of experi-  
mental medicine 2003;197:657-667.  
6
A. Essential role of Src-family protein tyrosine kinases in 80. Maxwell, M. J., Duan, M., Armes, J. E., Anderson, G. P., Tarlin-  
NF-kappaB activation during B cell development, Nature  
immunology 2003;4:274-279.  
7. Kurosaki, T., Johnson, S. A., Pao, L., Sada, K., Yamamura, H.,  
and Cambier, J. C. Role of the Syk autophosphorylation site  
ton, D. M., and Hibbs, M. L. Genetic segregation of inflam-  
matory lung disease and autoimmune disease severity in  
SHIP-1-/- mice, Journal of immunology 2011;186:7164-  
7175.  
6
and SH2 domains in B cell antigen receptor signaling, The 81. O’Neill, S. K., Getahun, A., Gauld, S. B., Merrell, K. T., Tamir,  
Journal of experimental medicine 1995;182:1815-1823.  
8. Rowley, R. B., Burkhardt, A. L., Chao, H. G., Matsueda, G. R.,  
and Bolen, J. B. Syk protein-tyrosine kinase is regulated by  
tyrosine-phosphorylated Ig alpha/Ig beta immunorecep-  
tor tyrosine activation motif binding and autophosphoryla-  
I., Smith, M. J., Dal Porto, J. M., Li, Q. Z., and Cambier, J. C.  
Monophosphorylation of CD79a and CD79b ITAM moti-  
fs initiates a SHIP-1 phosphatase-mediated inhibitory  
signaling cascade required for B cell anergy, Immunity  
2011;35:746-756.  
6
tion, The Journal of biological chemistry 1995;270:11590- 82. Pao, L. I., Lam, K. P., Henderson, J. M., Kutok, J. L., Alimzha-  
1
1594.  
nov, M., Nitschke, L., Thomas, M. L., Neel, B. G., and Rajews-  
ky, K. B cell-specific deletion of protein-tyrosine phospha-  
tase Shp1 promotes B-1a cell development and causes  
systemic autoimmunity, Immunity 2007;27:35-48.  
6
9. Shiue, L., Zoller, M. J., and Brugge, J. S. Syk is activated  
by phosphotyrosine-containing peptides representing  
the tyrosine-based activation motifs of the high affini-  
ty receptor for IgE, The Journal of biological chemistry 83. Depoil, D., Fleire, S., Treanor, B. L., Weber, M., Harwood, N.  
1
995;270:10498-10502.  
E., Marchbank, K. L., Tybulewicz, V. L., and Batista, F. D.  
CD19 is essential for B cell activation by promoting B cell  
receptor-antigen microcluster formation in response to  
membrane-bound ligand, Nature immunology 2008;9:63-  
72.  
7
0. Kabak, S., Skaggs, B. J., Gold, M. R., Affolter, M., West, K.  
L., Foster, M. S., Siemasko, K., Chan, A. C., Aebersold, R.,  
and Clark, M. R. The direct recruitment of BLNK to immu-  
noglobulin alpha couples the B-cell antigen receptor to  
distal signaling pathways, Molecular and cellular biology 84. Mukherjee, S., Zhu, J., Zikherman, J., Parameswaran, R.,  
2
002;22:2524-2535.  
Kadlecek, T. A., Wang, Q., Au-Yeung, B., Ploegh, H., Kuriyan,  
J., Das, J., and Weiss, A. Monovalent and multivalent liga-  
tion of the B cell receptor exhibit differential dependen-  
ce upon Syk and Src family kinases, Science signaling  
2013;6:ra1.  
7
1. Fu, C., Turck, C. W., Kurosaki, T., and Chan, A. C. BLNK: a cen-  
tral linker protein in B cell activation, Immunity 1998;9:93-  
103.  
7
2. Coggeshall, K. M., and Cambier, J. C. B cell activation. VIII.  
Membrane immunoglobulins transduce signals via activa- 85. Muta, T., Kurosaki, T., Misulovin, Z., Sanchez, M., Nussen-  
tion of phosphatidylinositol hydrolysis, Journal of immu-  
nology 1984;133:3382-3386.  
3. Ransom, J. T., Harris, L. K., and Cambier, J. C. Anti-Ig indu-  
zweig, M. C., and Ravetch, J. V. A 13-amino-acid motif in  
the cytoplasmic domain of Fc gamma RIIB modulates B-  
cell receptor signalling, Nature 1994;369:340.  
7
ces release of inositol 1,4,5-trisphosphate, which media- 86. Ravetch, J. V., and Kinet, J. P. Fc receptors, Annual review  
tes mobilization of intracellular Ca++ stores in B lympho-  
cytes, Journal of immunology 1986;137:708-714.  
4. Penna, A., Demuro, A., Yeromin, A. V., Zhang, S. L., Safrina,  
O., Parker, I., and Cahalan, M. D. The CRAC channel consists  
of immunology 1991;9:457-492.  
87. Mellman, I. Relationships between structure and function  
in the Fc receptor family, Current opinion in immunology  
1988;1:16-25.  
7
of a tetramer formed by Stim-induced dimerization of Orai 88. Reth, M. Antigen receptors on B lymphocytes, Annual re-  
dimers, Nature 2008;456:116-120. view of immunology 1992;10:97-121.  
5. Hogan, P. G., Lewis, R. S., and Rao, A. Molecular basis of 89. Desiderio, S. V. B-cell activation, Current opinion in immu-  
7
7
calcium signaling in lymphocytes: STIM and ORAI, Annual  
review of immunology 2010;28:491-533.  
nology 1992;4:252-256.  
90. Cambier, J. C., and Ransom, J. T. Molecular mechanisms  
of transmembrane signaling in B lymphocytes, Annual re-  
view of immunology 1987;5:175-199.  
6. Roose, J. P., Mollenauer, M., Ho, M., Kurosaki, T., and Weiss,  
A. Unusual interplay of two types of Ras activators, Ras-  
GRP and SOS, establishes sensitive and robust Ras ac- 91. Wilson, H. A., Greenblatt, D., Taylor, C. W., Putney, J. W., Tsien,  
tivation in lymphocytes, Molecular and cellular biology  
007;27:2732-2745.  
7. Stone, J. C. Regulation and Function of the RasGRP Fa-  
mily of Ras Activators in Blood Cells, Genes & cancer  
R. Y., Finkelman, F. D., and Chused, T. M. The B lymphocyte  
calcium response to anti-Ig is diminished by membrane  
immunoglobulin cross-linkage to the Fc gamma receptor,  
Journal of immunology 1987;138:1712-1718.  
2
7
7
7
2011;2:320-334.  
92. Reth, M. G., and Alt, F. W. Novel immunoglobulin heavy cha-  
ins are produced from DJH gene segment rearrangements  
in lymphoid cells, Nature 1984;312:418-423.  
93. Gu, H., Kitamura, D., and Rajewsky, K. B cell development  
regulated by gene rearrangement: arrest of maturation by  
8. Guo, B., Su, T. T., and Rawlings, D. J. Protein kinase C family  
functions in B-cell activation, Current opinion in immunolo-  
gy 2004;16:367-373.  
9. Suzuki, A., Kaisho, T., Ohishi, M., Tsukio-Yamaguchi, M.,  
ByPC 2016;80(2):34-44.  
44  
Activación y cascada de señalización de los linfocitos B.  
membrane-bound D mu protein and selection of DH ele-  
ment reading frames, Cell 1991;65:47-54.  
4. Gong, S., Sanchez, M., and Nussenzweig, M. C. Counterse-  
lection against D mu is mediated through immunoglobulin  
9
(
1
Ig)alpha-Igbeta, The Journal of experimental medicine  
996;184:2079-2084.  
9
5. Nussenzweig, M. C., Shaw, A. C., Sinn, E., Danner, D. B., Hol-  
mes, K. L., Morse, H. C., 3rd, and Leder, P. Allelic exclusion  
in transgenic mice that express the membrane form of im-  
munoglobulin mu, Science 1987;236:816-819.  
9
6. Kitamura, D., and Rajewsky, K. Targeted disruption of mu  
chain membrane exon causes loss of heavy-chain allelic  
exclusion, Nature 1992;356:154-156.  
9
7. Kitamura, D., Roes, J., Kuhn, R., and Rajewsky, K. A B cell-  
deficient mouse by targeted disruption of the membra-  
ne exon of the immunoglobulin mu chain gene, Nature  
1
991;350:423-426.  
9
8. Nussenzweig, M. C., Schmidt, E. V., Shaw, A. C., Sinn, E.,  
Campos-Torres, J., Mathey-Prevot, B., Pattengale, P. K.,  
and Leder, P. A human immunoglobulin gene reduces  
the incidence of lymphomas in c-Myc-bearing transgenic  
mice, Nature 1988;336:446-450.  
9
9. Manz, J., Denis, K., Witte, O., Brinster, R., and Storb, U. Fe-  
edback inhibition of immunoglobulin gene rearrangement  
by membrane mu, but not by secreted mu heavy chains,  
The Journal of experimental medicine 1988;168:1363-  
1
381.  
1
1
1
1
00.Blom, B., and Spits, H. Development of human lymphoid  
cells, Annual review of immunology 2006;24:287-320.  
01.Sánchez, M. L. MicroARNs en Inmunología, Bioquímica y  
Patología Clínica 2014;78:40-63.  
02.Mendell, J. T. miRiad roles for the miR-17-92 cluster in de-  
velopment and disease, Cell 2008;133:217-222.  
03.Koralov, S. B., Muljo, S. A., Galler, G. R., Krek, A., Chakrabor-  
ty, T., Kanellopoulou, C., Jensen, K., Cobb, B. S., Merkens-  
chlager, M., Rajewsky, N., and Rajewsky, K. Dicer ablation  
affects antibody diversity and cell survival in the B lym-  
phocyte lineage, Cell 2008;132:860-874.  
1
04.Xiao, C., Srinivasan, L., Calado, D. P., Patterson, H. C., Zhang,  
B., Wang, J., Henderson, J. M., Kutok, J. L., and Rajewsky,  
K. Lymphoproliferative disease and autoimmunity in mice  
with increased miR-17-92 expression in lymphocytes, Na-  
ture immunology 2008;9:405-414.  
1
05.Bommer, G. T., Gerin, I., Feng, Y., Kaczorowski, A. J., Kuick,  
R., Love, R. E., Zhai, Y., Giordano, T. J., Qin, Z. S., Moore, B. B.,  
MacDougald, O. A., Cho, K. R., and Fearon, E. R.p53-media-  
ted activation of miRNA34 candidate tumor-suppressor  
genes, Current biology : CB 2007;17:1298-1307.  
ByPC 2016;80(2):34-44.