Trasplante renal y obtención de órganos bioartiﬁciales

REVISIÓN

Trasplante renal y obtención de órganos bioartiﬁciales

Sánchez, Mercedes Leonor

Centro de estudios Farmacológicos y Botánicos CEFYBO. CONICET. Facultad de Medicina-UBA. Ciudad Autónoma de Buenos

Aires. Argentina.

Contacto: e-mail: mercedes.sanchez@conicet.gov.ar; mercedessanchez57@yahoo.com.ar

Resumen

El trasplante de riñón es el tratamiento de elección para los pacientes que presentan enfermedad

renal terminal. En el trasplante renal el rechazo se caracteriza por el daño de la membrana basal glo-

merular, con proteinuria y falla progresiva del injerto . La condición renal luego del trasplante adopta

dos formas: (1) rechazo celular agudo (ACR – del inglés: acute celular rejection), en la que los linfo-

citos T citotóxicos y otras células inﬂamatorias invaden el parénquima renal; y (2) rechazo mediado

por anticuerpos, que se deﬁne por la presencia de anticuerpos especíﬁcos del donante, la evidencia

morfológica de lesión aguda y la evidencia histológica de un proceso mediado por anticuerpos . Las

terapias requeridas para prevenir el rechazo mediado por linfocitos T consisten en modiﬁcar el camino

de la IL-2 y la pérdida de los linfocitos. Se está trabajando en el descubrimiento de nuevas drogas

que actúen sobre los anticuerpos anti-injerto, sus mecanismos de acción y el tratamiento del rechazo

mediado por los mismos. La enfermedad renal aguda es una condición común y devastadora asociada

con una morbilidad signiﬁcativa y mortalidad. Los esfuerzos para identiﬁcar marcadores de la enfer-

medad renal han sido múltiples, pero un sólo marcador no es suﬁciente para realizar el diagnóstico

Se ha descripto la participación de los microARNs en la enfermedad renal aguda, así como en el desa-

rrollo de antagomirs y microARNs miméticos para producir la inhibición de los ARNm que participan en

el daño. Con el objeto de solucionar el problema de la escasez de órganos se han desarrollado varias

estrategias de tratamiento. Numerosos investigadores están trabajando en el campo de los órganos

bioartiﬁciales para realizar trasplantes, así como para evaluar la toxicidad y eﬁcacia de ciertas drogas.

El método para desarrollar tejidos bioartiﬁciales implica la descelularización de los órganos diana, la

recelularización con tipos celulares apropiados, y la maduración del neo-órgano en un biorreactor ﬁ-

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siológicamente apropiado .Los órganos descelularizados producen un andamio de la matriz extra-

celular en la que las células pueden adherirse y formar tejido funcional. Varias fuentes de células se

utilizan actualmente para repoblar andamios acelulares, sin embargo, todos tienen limitaciones. Las

células madre pluripotentes derivadas de los pacientes son muy prometedoras para la ingeniería de

tejidos y órganos, cuando las células maduras pueden ser dirigidas de una manera ﬁable y segura. Los

andamios celulares se cultivan en condiciones biomiméticas “in vitro”. Los órganos pueden ser im-

plantados aprovechando la capacidad regenerativa del receptor. Los recientes avances en la bioinge-

niería de órganos plantean la esperanza de que se pueda superar la escasez de donantes de órganos

y eliminar la necesidad de inmunosupresión de por vida. Sin embargo, siguen existiendo problemas

importantes en la generación de órganos bioartiﬁciales y numerosos grupos de investigación están

llevando a cabo experimentos para solucionarlos . Es difícil pronosticar el universo de pacientes po-

tenciales que podrían beneﬁciarse con la generación de estos órganos.

Abstract

Kidney transplantation is the treatment of choice for patients with end-stage renal disease. Renal

transplant rejection is characterized by damage to the glomerular basement membrane with protein-

uria and progressive graft failure . The condition of the kidney after transplantation takes two forms:

(1) acute cellular rejection (ACR), in which cytotoxic T lymphocytes and other inﬂammatory cells in-

vade the renal parenchyma; and (2) antibody-mediated rejection, which is deﬁned by the presence

of speciﬁc donor antibody, the morphological evidence of acute injury and histological evidence of an

antibodies mediated process . Therapies required to prevent T lymphocytes mediated ejection involve

ByPC 2017;81(1):52-64.

Trasplante renal y obtención de órganos bioartiﬁciales

modifying the IL-2 pathway and the loss of lymphocytes. Researchers are searching for new drugs and

antibodies that act on the anti-graft effect, its mechanisms of action and treatment of antibody-medi-

ated rejection. Acute kidney injury is a common and devastating condition associated with signiﬁcant

morbidity and mortality. Multiple efforts have been made to identify biomarkers to aid in early diagno-

sis of acute kidney injury but a single biomarker may not be enough for diagnosis . The involvement

of microRNAs in acute kidney injury as well as the development of mimetic micro-RNA and antagomirs

to inhibit the mRNAs involved in the damage have been described. To solve the problem of organ avail-

ability, researchers have developed various treatment strategies. Many groups are working in the ﬁeld

of bioartiﬁcial organs for transplantation and evaluating the toxicity and efﬁcacy of drugs. The method

of developing bioartiﬁcial tissue involves decellularization of the target organs, recellularization with

-10

appropriate cell types, and maturation of the neo-organ in a physiologically appropriate bioreactor

Decellularized organs produce a scaffold of extracellular matrix in which the cells can adhere and form

functional tissue. Several sources of cells are currently used to repopulate acellular scaffold; however,

all have limitations. Pluripotent stem cells derived from patients are very promising for tissue and or-

gan engineering, when mature cells can be reliably and safely directed. Cellularized scaffolds are cul-

tured in in vitro biomimetic conditions. The organs can be implanted taking advantage of the regenera-

ISSN 1515-6761 Ed. Impresa tive capacity of the receiver. Recent advances in bioengineering organ raise hopes that it is possible to

ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM

Código Bibliográﬁco: RByPC

overcome donors availability and eliminate the need for lifelong immunosuppression. However, there

Fecha de Recepción:

6/11/2016

Fecha de aceptación:

7/12/2016

are still major problems in the generation of bioartiﬁcial organs and numerous research groups are

conducting experiments to solve them . It is difﬁcult to predict the universe of potential patients who

could beneﬁt from the generation of these organs.

Incompatibilidad por grupo sanguíneo y antígenos del dador y los de grupo sanguíneo ABO. Los antígenos de

leucocitarios humanos.

grupo sanguíneo son polisacáridos que no requieren la sen-

Los antígenos sanguíneos más importantes consisten en sibilización de las células T en la inducción de la producción

aquellos de grupo A, B y O. Estos antígenos se encuentran en de los anticuerpos por los linfocitos B

muchas células, incluyendo eritrocitos, plaquetas y células

Los anticuerpos dirigidos contra el receptor de angio-

endoteliales de todos los órganos vasculares. Los humanos tensina resultan de particular interés. Fueron observados

presentan anticuerpos naturales contra los antígenos A y/o como una causa de rechazo agudo mediado por anticuerpos

B que ellos no poseen. El grupo sanguíneo A presenta los an- (AAMR), asociada con hipertensión severa. También tie-

tígenos A1 y A2, siendo la expresión de A2 menor a la de A1, nen un rol en el rechazo crónico mediado por anticuerpos

aunque el porcentaje depende del grupo étnico. Los riñones (CAMR), y su presencia ha sido asociada con pérdida del in-

1,22

A2 tienen menor probabilidad de desarrollar rechazo agudo jerto, independientemente de los anticuerpos HLA

mediado por anticuerpos (AMR) en presencia de anticuerpos

Los anticuerpos específicos del donante pueden desaparecer

A2. Los receptores no-A que reciben riñones de donantes A2 después del trasplante. Esto ha sido observado en trasplantes con

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pueden aceptar el trasplante sin preacondicionamiento. Los anticuerpos HLA incompatibles y ABO incompatibles

anticuerpos contra grupos sanguíneos A y B son isohemaglu-

Los trasplantes ABO-incompatibles (ABOi) diﬁeren de los

tininas porque reaccionan con el antígeno A y el antígeno B en trasplantes HLA incompatibles (HLAi) en que el CAMR no es

los glóbulos rojos e inducen la aglutinación. Los anticuerpos atribuible a los anticuerpos ABO. Las biopsias a las que se

anti-ABO son del tipo IgM o IgG. Estos anticuerpos son fabrica- le practica tinción de CD4d sobre la membrana basal peri-

dos durante el desarrollo del sistema inmune contra epitopes tubular sugieren que existe cierto grado de inﬂamación. La

de reacción cruzada sobre la pared celular de las bacterias del deposición de CD4d es un signo de CAMR. Cuando se infor-

12,13

intestino y su título se incrementa con la edad

ma CAMR en injertos ABOi, se piensa en la presencia de an-

En los trasplantes se deben considerar, también, los an- ticuerpos HLA.

ticuerpos anti-antígenos leucocitarios humanos del com-

En trasplantes HLAi, los anticuerpos HLA especíﬁcos del

plejo mayor de histocompatibilidad (HLA) preformados y donante pueden estar presentes por muchos años previos

los anticuerpos HLA especíﬁcos del donante que se pueden al trasplante, luego del mismo, un monitoreo de sus niveles

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. Los anti- puede indicar un aumento o una disminución.

La producción de nuevos anticuerpos es inicialmente de clase

desarrollar “de novo” después del trasplante

cuerpos HLA pueden jugar un papel importante en el AMR.

Se han desarrollado varias estrategias de desensibiliza- IgM y los anticuerpos HLA específicos del donante se han asociado

ción para eliminar ciertas barreras inmunológicas como la con AAMR en ausencia de anticuerpos IgG equivalentes y reporta-

incompatibilidad por presencia de anticuerpos especíﬁcos dos en la producción de anticuerpos HLA de novo .

ByPC 2017;81(1):52-64.