Relevancia clínica de anticuerpos asociados a artritis reumatoidea

REVISIÓN

Relevancia clínica de anticuerpos asociados

a artritis reumatoidea

Franco, Micaela ; Miranda Jordana, Marisol ; Carballo, Orlando Gabriel .

Hospital Interzonal General de Agudos “Dr. Oscar E Alende” (HIGA), Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina.

Hospital Zonal General de Agudos “Gral. Manuel Belgrano”, Provincia de Buenos Aires, Argentina.

Laboratorio de Inmunología, Hospital General de Agundos “Dr. Carlos G. Durand”. Buenos Aires, Argentina.

Contacto: Orlando Gabriel Carballo; ogcarballo@gmail.com

La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad inﬂamatoria crónica autoinmune sistémica y poliar-

ticular. Son diversos los antígenos que han sido caracterizados en la patología, comprobándose su inmuno-

genicidad: componentes del cartílago, proteínas de estrés, enzimas, proteínas nucleares, así como también

proteínas citrulinadas y carbamiladas. Su patogenia es compleja, y existen epitopes inmunológicamente

relevantes, variables tanto a lo largo de la enfermedad como entre pacientes, lo que diﬁculta la aplicación

de una terapia adecuada, aún cuando el diagnóstico haya sido precoz. Actualmente el diagnóstico de la AR

se realiza a partir de los criterios propuestos por la American College of Rheumatology (ACR) y la European

League Against Rheumatism Collaborative Initiative en el año 2010. Los mismos tienen en cuenta la clínica

del paciente, además de reactantes de fase aguda (como lo son la eritrosedimentación y la proteína C re-

activa), y los marcadores serológicos factor reumatoideo (FR) y anticuerpos anti-péptidos cíclicos citruli-

nados (a-CCP). Ambos anticuerpos han sido estudiados por años, asociándose a la patogenia, así como al

pronóstico, diagnóstico y seguimiento de la AR. Los anticuerpos anti-péptidos carbamilados (a-CARP) son

descriptos asociados a la AR a partir de año 2010. Los estudios rea-lizados hasta el momento en a-CARP han

mostrado que se relacionan con diagnóstico precoz (años antes de la aparición de síntomas), pronóstico

temprano, y progresión de la enfermedad. El hecho de que estos anticuerpos estén presentes en pacientes

a-CCP negativos indicaría que el uso de ambos marcadores, junto al FR podría aumentar la especiﬁcidad del

diagnóstico precoz.

Resumen

Palabras clave: Artritis Reumatoidea, factor reumatoideo, anticuerpos anti péptidos cíclicos citruli-

nados, anticuerpos anti péptidos carbamilados.

Abstract

Rheumatoid Arthritis (RA) is an inﬂammatory, systemic, polyarticular and autoimmune disease.

Several antigens and their immunogenicity, including cartilage components, stress proteins, enzymes,

nuclear proteins, as well as citrullinated and carbamylated proteins, have been characterized in this

pathology. The pathogeny is really complex, and there are immunologically relevant epitopes that

ﬂuctuate throughout the disease. This makes it difﬁcult to apply adequate therapy, even when early

diagnosed. Currently, RA is diagnosed based on the criteria proposed by the American College of Rheu-

matology (ACR) in 2010 and the European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. These

criteria take into account the clinics of the patient, acute phase reactants (erythrocyte sedimenta-

tion rate, C reactive protein) and serological markers: rheumatoid factor (RF) and antibodies against

cyclic citrullinated peptide (a-CCP). Both antibodies have been studied for years, demonstrating their

association with pathogenesis, as well as prognosis, diagnosis and follow-up of RA. On the other hand,

anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibodies have been described in association with RA since

010. Studies in a-CARP have shown that they are related to early diagnosis (years before the on-

ISSN 1515-6761 Ed. Impresa set of symptoms), early prognosis, and progression of the disease. The fact that these antibodies are

ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM

Código Bibliográﬁco: RByPC

present in a-CCP-negative patients would indicate that the use of both markers together with RF could

Fecha de recepción:

3/04/2017

Fecha de aceptación:

0/04/2017

increase the speciﬁcity of early diagnosis.

Key words: Rheumatoid Arthritis, rheumatoid factor, antibodies against cyclic citrullinated peptide,

anti-carbamylated protein antibodies.

ByPC 2017;81(2):27-31.

Relevancia clínica de anticuerpos asociados a artritis reumatoidea

Introducción

tados y descriptos, tanto en suero como en líquido sinovial

La Artritis Reumatoidea (AR) es una enfermedad inﬂama- de pacientes con AR, están dirigidos contra epitopes inmu-

toria crónica que afecta, como su nombre lo indica, articu- nológicamente relevantes, pero que presentan una gran va-

laciones, pero que también puede generar manifestaciones riabilidad, descripta tanto a lo largo de la enfermedad, como

sistémicas que involucran sistema nervioso, circulación, entre pacientes. Esto implica, en consecuencia, una gran

pulmones, etc. El proceso inﬂamatorio comienza clínica- diﬁcultad, tanto en el hallazgo y la interpretación de marca-

mente con rigidez, en general matinal, de presentación dores serológicos que permitan un diagnóstico precoz de la

simétrica, y provoca a largo plazo y en ausencia del trata- enfermedad, como en el seguimiento de pacientes en tra-

miento adecuado, destrucción sinovial, del cartílago, ero- tamiento.

sión ósea y deformidad articular. Es por esto, que es causa

de severa discapacidad, provocando también una reducción de los criterios propuestos por la American College of Rheu-

de la expectativa de vida que va de los 3 a los 18 años [1]. matology (ACR) y la European League Against Rheumatism

Actualmente el diagnóstico de la AR se realiza a partir

Esta patología afecta el 1% de la población adulta, y pue- Collaborative Initiative en 2010 [8]. Los mismos tienen en

de presentarse a cualquier edad, aunque es más común su cuenta la clínica del paciente, además de reactantes de fase

debut entre los 40 y 70 años. Es más frecuente en las muje- aguda (como lo son la eritrosedimentación y la proteína C

res, con una relación mujer/hombre de 2.5 [2,3].

reactiva), y los marcadores serológicos factor reumatoi-

La AR se asocia a susceptibilidad genética, factores me- deo (FR) y anticuerpos anti-péptidos cíclicos citrulinados

dio ambientales (como es el caso de las infecciones virales (a-CCP). El objetivo primordial, en cuanto al diagnóstico de

y bacterianas) y estilo de vida. Respecto de la predispo- esta patología, es la detección precoz de la enfermedad, la

sición genética, el gen más descripto es el HLA-DRB1 SE, que permitirá la instauración del tratamiento y la preven-

caracterizado por presentar una elevada aﬁnidad por los ción de la progresión radiológica irreversible. Es importante,

péptidos cíclicos citrulinados, lo cual permite una presenta- entonces, conocer la dinámica de los anticuerpos propues-

ción antigénica de mayor eﬁciencia, y en consecuencia una tos por la ACR en los criterios diagnósticos vigentes, y tener

mayor activación de linfocitos T y B. Diversos trabajos han en cuenta que, dado el interés creciente respecto del trata-

reportado la relación del tabaquismo con la presencia de an- miento preventivo y del conocimiento de aquellos pacientes

ticuerpos y con la patogenia de la enfermedad [2-7]. Uno con peor pronóstico para su especial intervención terapéu-

de los aspectos más importantes de este factor de riesgo tica; en el año 2010 surge la propuesta de un nuevo marca-

es la activación de la enzima peptidil arginina deaminasa, dor serológico: los anticuerpos anti- péptidos carbamilados

la cual citrulina los residuos de arginina que actuarán como (a-CARP) [9-10].

antígenos a posteriori [4-7].

La patogenia de la AR ha sido muy estudiada, demostrán- Factor reumatoideo

dose que diversas son las células del sistema inmune que

El FR fue descripto por Waaler en el año 1940, y es el úni-

participan, desencadenando el proceso inﬂamatorio, lle- co marcador serológico incluido en los criterios de la ACR de

vándolo a la cronicidad que afecta de manera irreversible y 1987 [8]. Se trata de un anticuerpo policlonal, dirigido con-

progresiva a la articulación. En un estadio temprano, lo que tra el fragmento cristalizable de la inmunoglobulina G. Pue-

ocurre es una inﬂamación de la sinovia, en la que estarían de ser de diferentes isotipos, y se ha reportado una sensibi-

implicados linfocitos T, macrófagos, y las citoquinas proin- lidad diagnóstica de 60 a 80%, en el caso del FR IgM. Estos

ﬂamatorias y quimoquinas producidas por éstas células. A anticuerpos son localmente producidos por linfocitos B en

largo plazo, este proceso inﬂamatorio involucra la activa- las estructuras tipo folículos linfoides y centros germinales

ción de ﬁbroblastos, la que se asocia a hipertroﬁa, e hiper- que se desarrollan en la sinovia inﬂamada de pacientes con

proliferación, así como también a la liberación de enzimas AR [11, 12].

(metaloproteinasas, catepsinas, etc.), que llevan a la degra-

Al ser un marcador serológico, que aparece también

dación de matriz extracelular. Por otro lado, los osteoclastos asociado a otras patologías (lupus eritematoso sistémico,

son también activados por las citoquinas pro-inﬂamatorias, síndrome de Sjögren, edad avanzada, enfermedades no au-

favoreciéndose la resorción ósea, que asociada a la degra- tinmunes, etc), presenta una especiﬁcidad baja en compa-

dación de matriz, la hipertroﬁa e hiperplasia de ﬁbroblastos, ración a los anticuerpos a-CCP, de alrededor de un 80%. Sin

y la inﬁltración leucocitaria favorecida por quimiotaxis, ge- embargo, son los FR de elevada aﬁnidad y alto título los que

neran en conjunto el denominado pannus [1-4].

se asocian a la AR [4,11-13]. Se ha demostrado que el FR de

Considerando que la AR es una enfermedad autoinmune, alto título e isotipo IgA está asociado a erosión radiológica,

son diversos los antígenos que han sido caracterizados, pobre evolución de la patología y manifestaciones extraar-

comprobándose su inmunogenicidad. Dentro de este gran ticulares, siendo éste el único marcador asociado a dichas

grupo pueden mencionarse componentes del cartílago, pro- manifestaciones [14-16].

teínas de stress, enzimas, proteínas nucleares, así como

En pacientes con diagnóstico de AR, el FR contribuye a la

también proteínas citrulinadas y carbamiladas [4,5]. Es perpetuación de la enfermedad por potenciar la formación

importante aclarar que los anticuerpos que han sido detec- de inmunocomplejos y la ﬁjación del complemento, tenien-

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Relevancia clínica de anticuerpos asociados a artritis reumatoidea

do implicancia en la patogenia. Su aparición en pacientes vancia en la AR. Cuando el sistema de depuración de células

puede darse hasta dos años antes del inicio de la clínica de apoptóticas por macrófagos o células activas es inadecua-

AR, pero esto no ocurre en todos los casos. Otra importante do, las proteínas citrulinadas pueden ser expuestas al siste-

cualidad del FR es que la disminución del título se ha asocia- ma inmune. Durante la inﬂamación a nivel sinovial, cuando

do con buena respuesta al tratamiento, a diferencia de los muchas células mueren por apoptosis, es posible detectar

a-CCP [4,11-13].

estas proteínas. Su presencia no conduce necesariamente

Aún con estas consideraciones, el hecho de que bajos a la generación de anticuerpos anti-proteínas citrulinadas

títulos sean hallados en pacientes sanos, aún con baja (ACPA), sino que depende de la susceptibilidad genética de

avidez, hace pensar en un rol ﬁsiológico de los FR. Se ha cada individuo [23].

demostrado que estos anticuerpos favorecen el clearance

Se ha demostrado que la presencia de anticuerpos con-

de inmunocomplejos al aumentar su avidez y tamaño, cola- tra proteínas citrulinadas, así como la expresión de PAD4,

borar con la interacción de linfocitos B con los mismos, pre- preceden a la aparición de manifestaciones clínicas en la

sentar antígenos eﬁcientemente a linfocitos T, y facilitar la AR. Por otro lado, también se han detectado PAD2 y proteí-

ﬁjación del complemento por uniones a la IgG [17-19].

nas citrulinadas en el líquido sinovial de pacientes con AR, lo

que sugiere que la citrulinación es un proceso asociado a la

inﬂamación, pero la generación de anticuerpos patogénicos

Anticuerpos anti Péptidos Cíclicos Citrulinados (a-CCP)

Las modiﬁcaciones postraduccionales son cambios quí- que reconocen proteínas citrulinadas es un proceso especí-

micos que sufren las proteínas después de ser sintetizadas. ﬁco de la AR [23-26].

Una de ellas es la citrulinación, una conversión del residuo

En 1998 Schellekens describió un anticuerpo contra

arginina a citrulina. Estos cambios ocasionan un pequeño péptidos cíclicos citrulinados en el suero de pacientes con

cambio en la masa molecular y la pérdida de una carga posi-

Foto 1. Granulos de keratohialina perinucleares (ﬂecha)

en células de mucosa bucal. (400X)

tiva de la proteína, produciendo una modiﬁcación en su capa-

cidad de interactuar con proteínas vecinas, volviéndola más

susceptible a la degradación y pudiendo tener lugar otras in-

teracciones intermoleculares. Esta reacción es catalizada por

la enzima peptidil arginina deiminasa (PAD), en presencia de

calcio. Se han identiﬁcado cinco isoformas de PAD con expre-

sión diferencial en tejidos y órganos [20].

En 1964, Nijenhuis y Mandema [21] describieron por prime-

ra vez los anticuerpos presentes en pacientes con AR denomi-

nados factor perinuclear (FAP). Estos autoanticuerpos recono-

cen gránulos de keratohialina perinucleares presentes en célu-

las de la mucosa bucal (Foto 1). En 1979, Young demostró que

los sueros de pacientes con AR reaccionaban contra el estrato

córneo del tercio medio del esófago de rata [22].

Estos autoanticuerpos fueron llamaron anti-keratina

(AKA) (Foto 2). Ambos autoanticuerpos, detectados me-

diante técnicas de inmunoﬂuorescencia indirecta, mostra-

ron alta especiﬁcidad en pacientes con AR. Sin embargo, de-

bido a la sensibilidad limitada (40–55%), a las diﬁcultades

técnicas para su determinación y a la falta de estandariza-

ción de las técnicas, estos autoanticuerpos FAP y AKA fue-

ron excluídos de los trabajos de investigación y laboratorios

de inmunología especializados. Se demostró que ambos an-

ticuerpos reconocen los mismos epítopes, moléculas rela-

cionadas con la ﬁlagrina y la proﬁlagrina citrulinadas [20].

Estas proteínas están presentes en la epidermis y no en la

membrana sinovial.

Foto 2. Anticuerpos antiqueratina. Inmunoﬂuorescencia

indirecta. Cortes criotáticos de tercio medio del esófago

de rata.(400X)

La citrulinación participa en diversos procesos, tanto ﬁ-

siológicos como patológicos. Dentro de los procesos ﬁsioló-

gicos, se incluye la diferenciación terminal de células epite-

liales, la regulación en la expresión de genes y la apoptosis.

En los procesos inﬂamatorios, cuando hay muerte celular,

hay un ﬂujo de calcio del interior al exterior de la célula,

activando las PAD. Solamente los isotipos 2 y 4 tienen rele-

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Relevancia clínica de anticuerpos asociados a artritis reumatoidea

AR [24]. En 1999 Van Jaarsveld por otro lado demostró su cruzada con los a-CCP.

especiﬁcidad y el valor pronóstico [25].

El estudio de los péptidos carbamilados se inicia alrede-

La determinación de anticuerpos anti-péptidos cíclicos ci- dor del año 2007, cuando se los empezó a implicar en la pa-

trulinados (anti-CCP) mediante la técnica de ELISA, se utiliza togenia de la ateroesclerosis, patología pulmonar, enferme-

debido a su razonable sensibilidad y elevada especiﬁcidad dad renal, etc. [31]. En el año 2010 comienzan a aparecer

para el diagnóstico de AR. Los primeros equipos para deter- publicaciones que proponen a los anticuerpos producidos

minar anticuerpos anti-CCP utilizaban como antígeno dis- contra estas proteínas como nuevos marcadores de la AR

tintas variantes de ﬁlagrina con la introducción de cambios [33].

cíclicos del péptido, en la cual residuos citrulinados eran ex-

Los primeros trabajos publicados han informado el ha-

puestos a la unión del anticuerpo. Esto dio origen a la prime- llazgo de a-CARP en 39% de pacientes que luego desarrollan

ra generación de anti-CCP. Sin embargo, como la ﬁlagrina no AR, 49–73% de AR temprana, aproximadamente 55% de AR

estaba presente en la articulación, se seleccionaron de una establecida, y 3-16% AR seronegativos que luego desarrollan

librería peptídica antígenos más especíﬁcos con sueros de la enfermedad [34-36]. Este último dato es el más llamati-

pacientes con AR. De esto se originó la segunda generación vo, porque a partir de allí comenzó a considerarse que este

de equipos para la determinación de anti-CCP, en los que se nuevo marcador serviría como complemento del resto de la

pudo observar un aumento de la sensibilidad, mientras que serología realizada a pacientes con sospecha de AR, con un

la especiﬁcidad se mantenía alta. Más adelante surgieron los aumento de la especiﬁcidad diagnóstica.

ELISA de tercera generación, diseñados a partir de péptidos

Debido a la variabilidad de epitopes que pueden formar-

con múltiples epitopes antigénicos con determinada estruc- se a partir del proceso de carbamilación, los estudios acer-

tura conformacional. Se obtuvo así una mejor exposición y ca de la especiﬁcidad de los a-CARP y su posible reactividad

antigenicidad de la citrulina, lo cual logró aumentar un poco cruzada con a-CCP no arrojan en todos los casos resultados

más la sensibilidad. Estos últimos siguen manteniendo la concordantes. En general, distintos trabajos han reportado

alta especiﬁcidad (95-98%), mayor a la del FR, y una sensibi- un nulo, o bajo porcentaje de reactividad cruzada entre es-

lidad comparable a la de éste (67-81%) [24-30].

tos anticuerpos. Shi y col [37] reportó en uno de sus traba-

Los anti-CCP3 son útiles entonces en formas iniciales de jos que pacientes con AR presentaron anticuerpos anti-carb

la enfermedad, debido a su buena sensibilidad y especiﬁci- FCS (Suero Fetal Bovino carbamilado), dichos anticuerpos

dad. Son utilizados como factor predictivo de enfermedad se- no reconocían proteínas citrulinadas, y predecían daño de

vera donde hay mayor actividad erosiva. Y son un marcador articulación. Más adelante, al estudiar el comportamiento

más especíﬁco que el FR, sin reemplazarlo, en el diagnóstico de los a-CARP y a-CCP mediante estudios de western blot e

de la AR.

inmunoabsorción para probar aﬁnidad e inhibición, se con-

cluyó que en el caso del ﬁbrinógeno carbamilado y/o citru-

linado, los a-CARP mostraban reacción cruzada en un 30%,

Anticuerpos anti-Péptidos Carbamilados (a-CARP)

Las proteínas carbamiladas son producto de una modiﬁ- no siendo así el caso de los a-CCP[38]. Es decir, en un bajo

cación postraduccional no enzimática, dada a nivel de resi- porcentaje los a-CARP mostraron unión a ﬁbrinógeno citru-

duos de Arginina o Lisina. Se producen a partir de la combina- linado. Por otro lado, un trabajo publicado años más tarde

ción de un residuo amino con ácido isociánico. Este último es por Scinocca y col plantea la reactividad cruzada total de a-

producto de la isomerización del ácido ciánico, el cual forma CARP al mostrar que estos se unen al ﬁbrinónego citrulinado

parte de una reacción de equilibrio junto al amonio, ante la [35]. La reactividad cruzada, casi total de estos anticuerpos

descomposición de la urea. Diversas son las situaciones que también ha sido postulada por el trabajo de Reed y col [39]

pueden desplazar el equilibrio en la reacción de descompo- en el que pacientes con AR, a los que se les realizó el dosaje

sición de urea hacia la derecha, permitiendo que haya más de anticuerpos dirigidos contra la α-enolasa carbamilada y

ácido ciánico disponible. Por un lado, el exceso de urea en α-enolasa citrulinada mediante estudios de inhibición, pre-

afección renal o el aumento del catabolismo de las proteínas sentaron a-CARP que se unen también a la enzima citrulina-

son dos posibilidades. A su vez, procesos inﬂamatorios, de da en casi el 100% de los casos.

stress, e incluso el tabaquismo pueden llevar a un aumento

en la disposición de tiocianatos que, por acción de la enzima genia de la AR, se ha reportado que el 50% de pacientes a-CCP

mieloperoxidasa también formarán ácido ciánico [31,32]. positivos poseen inmunocomplejos circulantes Fibrinógeno-

En los estudios que han asociado el ﬁbrinógeno a la pato-

Cuando el residuo amino terminal modiﬁcado es de Lisi- IgG [35]. Además, el ﬁbrinógeno citrulinado se ha hallado en

na, al péptido carbamilado se lo denomina homocitrulina, articulaciones con proceso inﬂamatorio de pacientes con AR

y es importante considerar que estructuralmente la única [35, 36]. Su implicancia en la patogenia de la AR se ha pro-

diferencia que posee con la citrulina es un carbono de más. bado a partir de observarse que la inmunización de ratones,

Si, por otro lado, es carbamilado un residuo de Arginina, la con ﬁbrinógeno citrulinado induce artirtis. Se ha comprobado

proteína se denominará carbamil-proteína. La mínima dife- que esta proteína puede ser sometida in vivo tanto a proce-

rencia química mencionada es lo que, desde principios de los sos de citrulinación como de carbamilación, comprobándose

estudios de estos anticuerpos, llevó a pensar en reactividad que en éste último caso la homocitrulinación de residuos de

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Relevancia clínica de anticuerpos asociados a artritis reumatoidea

arginina genera una modiﬁcación estructural de la molécula Conclusiones

que expone neoepitopes, proponiéndoselo entonces como

El uso de marcadores serológicos para el abordaje diagnós-

una importante fuente antigénica [35]. Se ha demostrado, tico y pronóstico de la AR ha sido de gran utilidad. Los avances

además, mediante espectrometría de masa, que el ﬁbrinó- en tratamiento y seguimiento de los pacientes con AR en los

geno posee más sitios disponibles para la homocitrulinación últimos años han mostrado que el diagnóstico precoz de la

que para la citrulinación [36].

patología, y el tratamiento adecuado, previenen el avance de

El hecho de que en sueros de pacientes con AR haya co- la enfermedad erosiva y el daño irreversible de las articula-

existencia de ambos anticuerpos es lo que lleva, también, a ciones afectadas. Se sabe que la patogenia de la enfermedad

pensar en la posibilidad de reactividad cruzada [36-38]. Por es compleja, y que existen epitopes inmunológicamente re-

otro lado, en distintos trabajos se ha asociado la presencia levantes, que son variables tanto a lo largo de la enfermedad

de a-CARP al desarrollo de AR en pacientes con artralgia, así como entre pacientes, lo que diﬁculta la aplicación de una

como a un curso más severo de la enfermedad, aún en pa- terapia adecuada, aun cuando el diagnóstico ha sido precoz.

cientes a-CCP negativos. Además, este nuevo marcador pre- Se ha demostrado, por ejemplo, que pacientes con AR a-CCP

cedería la sintomatología de AR en aproximadamente 5 años, positivos no responden de la misma manera que aquellos que

al igual que los a-CCP [32-35].

no poseen estos anticuerpos. El gran desafío, entonces, es el

La bibliografía es consistente respecto de que al menos hallazgo de una combinación de marcadores serológicos que

un bajo porcentaje de pacientes con artralgias, aún sin sinto- permitan el diagnóstico precoz, y la adecuada interpretación

matología, presentan a-CARP, en ausencia de a-CCP [34-39]. de la respuesta al tratamiento.

Este hecho de suma importancia sólo es contradicho por el

Los estudios realizados hasta el momento en a-CARP han

hallazgo de anticuerpos anti-Sa (anti-Vimentina citrulina- mostrado que dichos anticuerpos se asocian con diagnósti-

da) en pacientes a-CARP negativos [33]. Aun así, se ha re- co precoz (años antes de la aparición de síntomas), pronós-

portado que los anti-Sa y los a-CARP muestran una elevada tico temprano, y progresión de la enfermedad. El hecho de

concordancia, estando ambos anticuerpos asociados con que estos anticuerpos estén presentes en pacientes a-CCP

una peor progresión radiográﬁca en pacientes con AR. Los negativos indicaría que el uso de ambos marcadores junto al

experimentos de competición, en este caso, han descarta- FR podría aumentar la especiﬁcidad del diagnóstico precoz.

do la reactividad cruzada. Se propone que su coexpresión en

pacientes con AR permitiría una mejor predicción de la enfer- ya que en las publicaciones realizadas, es notoria la diferen-

medad erosiva [33]. cia que existe entre los grupos poblacionales analizados (no

Difícilmente se pueda hacer un metanálisis de este tema

En cuanto a los factores predisponentes que podrían aso- AR, AR temprana, AR avanzada, etc.), el N utilizado, y, aún

ciarse a los a-CARP y la patogenia de AR, se ha estudiado la lo más difícil de comparar, el tipo de anticuerpo estudiado.

relación de dichos anticuerpos, la presencia de HLA-DRB1 y Porque, al igual que los a-CCP, los a-CARP pueden estar pro-

el tabaquismo, y no se encontró asociación. Este hecho tam- ducidos contra distintas proteínas carbamiladas, lo que lleva

bién concordaría con la presencia de a-CARP en pacientes a- a pensar en diferentes sensibilidades y especiﬁcidades (ver

CCP negativos y con la propuesta de que ambos anticuerpos Tabla 1). Respecto de la reactividad cruzada, esta ha sido de-

estarían implicados en diferentes mecanismos patogénicos mostrada, al menos en parte, y dependiendo del antígeno en

de AR [39].

cuestión. Igualmente, el hecho de que haya pacientes que no

Tabla I. Comparación de a-CCP y a-CARP

Anti-CARP

Anti-CCP

Dirigido contra antígeno producto de modiﬁcación postraduccional.

Antígeno producto de modiﬁcación NO enzimática.

No Sensibilidad y Especiﬁcidad reportadas aún.

Presente en pacientes Anti-CCP (-)

Antígeno producto de modiﬁcación enzimática.

Elevada Sensibilidad y Especiﬁcidad.

Presente en pacientes anti-CARP (-)

Aparición precede AR clínica.

Asociado a mala progresión radiográﬁca, enfermedad erosiva, peor pronóstico.

Reactividad cruzada (al menos PARCIAL) propuesta.

ByPC 2017;81(2):27-31.

Relevancia clínica de anticuerpos asociados a artritis reumatoidea

poseen a-CCP pero sí a-CARP, además de la falta de asociación

43:235–9.

entre tabaquismo, HLADRB1 y anti-CARP, ha llevado a pensar 13. Nell VP, Machold KP, Stamm TA, Eberl G, HeinzlH, Uff-

en un probable mecanismo patogénico diferente.

Igualmente, y aunque exista dicha reactividad cruzada,

el hallazgo de pacientes que sólo presentan a-CARP sugiere

mann M, et al. Autoantibody proﬁling as early diagnostic

and prognostic tool for rheumatoid arthritis. Ann Rheum

Dis2005; 64:1731–6.

la utilidad del anticuerpo como complemento del resto de 14. Jónsson T, Arinbjarnarson S, Thorsteinsson J, Steinsson

los marcadores que ya son considerados en los criterios de

la ACR. Es por esto que es necesario continuar con los estu-

dios que lleven a una mejor comprensión de estos autoan-

ticuerpos, dirigidos contra antígenos que forman parte del

proceso inﬂamatorio de la articulación afectada por AR.

K, Geirsson AJ, Jónsson H, et al. Raised IgA rheumatoid

factor (RF) but not IgM RF or IgG RF is associated with

extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis.

Scand J Rheumatol. 1995; 24:372–5.

15. Jorgensen C, Legouffe MC, Bologna C, Brochier J, Sany

J. IgA isotype rheumatoid factor in rheumatoid arthritis:

clinical implications. ClinExpRheumatol 1996; 14:301–4.

Bibliografía

1. Smith J, Haynes M. Rheumatoid Arthritis- A molecular 16. Päi S, Päi L, Birkenfeldt R. Correlation of serum IgA rheu-

understanding. Ann Intern Med 2002; 136: 908-922.

. Müller-Ladner U, Pap T, Gay R E, Neidhart M, Gay S. Mech-

matoid factor levels with disease severity in rheumatoid

arthritis. Scand J Rheumatol 1998; 27:252–6.

anisms of Disease: the molecular and cellular basis of 17. Van Snick JL, Van Roost E, Markowetz B, Cambiaso CL,

joint destruction in rheumatoid arthritis. Nature Clinical

Practice Rheumatology 2005; 1: 102-110.

. Smith J, Haynes M. Rheumatoid Arthritis- A molecular

understanding. Ann Intern Med 2002; 136: 908-922

Masson PL. Enhancement by IgM rheumatoid factor of

in vitro ingestion by macrophages and in vivo clearance

of aggregated IgG or antigen-antibody complexes. Eur J

Immunol 1978; 8:279–85.

. Song Y.W., Kangj E.H. Autoantibodies in rheumatoid ar- 18. Brown PB, Nardella FA, Mannik M. Human complement

thritis: rheumatoid factors and anticitrullinated protein

antibodies Med 2010; 103:139–146.

activation by self-associated IgG rheumatoid factors.

Arthritis Rheum 1982; 25:1101–7.

5. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, Giz- 19. Tighe H, Chen PP, Tucker R, Kipps TJ, Roudier J, Jirik FR,

inski A, Yalavarthi S, Knight JS, et al. NETs are a source of

citrullinated autoantigens and stimulate inﬂammatory

responses in rheumatoid arthritis. SciTransl Med 2013;

et al. Function of B cells expressing a human immuno-

globulin M rheumatoid factor autoantibody in transgenic

mice. J Exp Med 1993; 177:109–18.

:178ra40.

20. Elizabeth Olivares Martínez, Diego F. Hernández

Ramírez, Carlos A. Nuñez-Alvarez, Javier Cabiedes. Pro-

teínas citrulinadas en artritis reumatoidea. Reumatol

Clin 2011; 7(1):68-71.

. Holoshitz J. The Rheumatoid Arthritis HLA-DRB1 Shared

Epitope. Curr Opin Rheumatol. 2010 May; 22(3): 293–

298. doi:10.1097/BOR.0b013e328336ba63

. Hill JA, Southwood S, Sette A, Jevnikar AM, Bell DA, Cairns 21. R.L. Nijenhuis,E. Mandema. A new serum factor in pa-

E. Cutting edge: the conversion of arginine to citrulline

allows for a high-afﬁnity peptide interaction with the

tients with rheumatoid arthritis; The antiperinuclear fac-

tor Ann. Rheum. Dis, 23 (1964), pp. 302-305.

rheumatoid arthritis-associated HLA-DRB1*0401 MHC 22. B.J. Young,R.K.Mallya,R.D. Leslie,C.J. Clark,T.J. Hamblin.

class II molecule. J Immunol 2003; 171:538-41.

. Aletaha D et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classiﬁcation

Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. Br. Med

J, 2 (1979), pp. 97-99

Criteria. An American College of Rheumatology/European 23. Vossenaar ER, Despres N, Lapointe E, van der Heijden

League Against Rheumatism Collaborative Initiative. AR-

THRITIS & RHEUMATISM. 2010 Sept; 62 (9): 2569–2581.

DOI 10.1002/art.27584.

A, Lora M, Senshu T, et al. Rheumatoid arthritis speciﬁc

anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin. Arthritis

Res Ther 2004; 6:R142-50.

. Willemze, et al. New biomarkers in rheumatoid arthritis. 24. G.A. Schellekens, H. Visser, B.A. de Jong, F.H. van den

The Journal of medicine. november 2012, vol. 70, no 9.

0. Kalim S et al. Protein Carbamylation in Kidney Disease:

Pathogenesis and Clinical Implications. Am J Kidney

Dis. 2014 November; 64(5): 793–803. doi:10.1053/j.

ajkd.2014.04.034.

Hoogen, J.M. Hazes, F.C. Breedveld. The diagnostic prop-

erties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a

cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum, 43 (2000),

pp. 155-163.

25. C.H. van Jaarsveld, E.J.terBorg, J.W. Jacobs,G.A. Schelle-

kens, F.H. Gmelig-Meylinq, C. van Booma-Frankfort. The

prognostic value of the antiperinuclear factor, anti-

citrullinated peptide autoantibodies and rheumatoid

factor in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol,

17 (1999), pp. 689-697.

1. Wernick RM, Lipsky PE, Marban-Arcos E, Maliakkal J

J,Edelbaum D, Ziff M. IgG and IgM rheumatoid factor syn-

thesis in rheumatoid synovial membrane cell cultures.

Arthritis Rheum 1985; 28:742–52.

2. Jones V, Taylor PC, Jacoby RK, Wallington TB. Synovial

synthesis of rheumatoid factors and immune complex 26. Jiang X, Trouw LA, van Wesemael TJ, Shi J, Bengtsson

constituents in early arthritis. Ann Rheum Dis 1984; C, Kallberg H, et al. Anti-CarP antibodies in two large co-

ByPC 2017;81(2):27-31.

Relevancia clínica de anticuerpos asociados a artritis reumatoidea

horts of patients with rheumatoid arthritis and their re-

Rheum Dis 2013; 72:148-50.

lationship to genetic risk factors, cigarette smoking and 39. Reed E et al. Antibodies to carbamilated-enolasa epit-

other autoantibodies. Ann Rheum Dis 2014; 73:1761-8.

7. Walther J. van Venrooij, Joyce J. B. C. van Beers & Ger J.

M. Pruijn. Anti-CCP antibodies: the past, the present and

the future. Nature Reviews Rheumatology 7, 391-398

opes in rheumatoid arthritis also bind citrullinated epi-

topes and are largely indistinct from anti-citrullinated

protein antibodies. Arthritis Research and therapy

(2016) 18:96.

(July 2011)

8. Disney M. Rosales-Borjas, María Alejandra Arévalo, Libra-

do Ortiz-Ortiz. Artritis reumatoide: Importancia de los an-

tígenos citrulinados en el diagnóstico del padecimiento.

Revista Médica de la Extensión Portuguesa – ULA. Vol 4/

Num 3/2009.

9. Orlando Gabriel Carballo –”Anticuerpos Anti-Péptidos Cí-

clicos Citrulinados (anti-CCP) en Artritis Reumatoidea”

Bioquímica y Patología Clínica, año/vol. 69, número 003

Asociación Bioquímica Argentina.

0. Andreas Swarta, Rufus W. Burlingameb, Irmgard Gürt-

lera, Michael Mahlerb – “Third generation anti-citrullinat-

ed peptide antibody assay is a sensitive marker in rheu-

matoid factor negative rheumatoid arthritis” –Clinica

Chimica.Volume 414, 24 December 2012.

1. Wang Z, Nicholls SJ, Rodriguez ER, Kummu O, Horkko

S, Barnard J, et al. Protein carbamylation links inﬂam-

mation, smoking, uremia and atherogenesis. Nat Med

2007; 13:1176-84.

2. Turunen S, Koivula MK, Risteli L, Risteli J. Anticitrulline

antibodies can be caused by homocitrulline-containing

proteins inrabbits. Arthritis Rheum 2010; 62:3345-52.

3. Mydel P, Wang Z, Brisslert M, Hellvard A, Dahlberg LE, Ha-

zen SL, et al. Carbamylation-dependent activation of T

cells: a novel mechanism in the pathogenesis of autoim-

mune arthritis. J Immunol2010;184:6882-90.

4. Yee A et al. Anti-CarP antibodies as promising marker to

measure joint damage and disease activity in patients

with rheumatoid arthritis. Cutting Edge in Autoimmunity.

Immunol Res. DOI 10.1007/s12026-014-8560-x

5. Scinocca M, Bell DA, Racape M, Joseph R, Shaw G, McCor-

mick JK, et al. Antihomocitrullinated ﬁbrinogen antibod-

ies are speciﬁc to rheumatoid arthritis and frequently

bind citrullinated proteins/peptides. J Rheumatol 2014;

41:270-9.

6. Shi J, Knevel R, Suwannalai P, van der Linden MP, Jans-

sen GM, van Veelen PA, et al. Autoantibodies recognizing

carbamylated proteins are present in sera of patients

with rheumatoid arthritis and predict joint damage. Proc

Natl AcadSci U S A 2011; 108:17372-7.

7. Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, Huizinga TW, Toes

RE, Trouw LA, et al. Anti-carbamylated protein antibod-

ies are present in arthralgia patients and predict the

development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum

2013;65:911-5.

8. Shi J, Willemze A, Janssen GM, van Veelen PA, Drijfhout

JW, Cerami A, et al. Recognition of citrullinated and

carbamylated proteins by human antibodies: speciﬁc-

ity, cross-reactivity and the ‘AMC-Senshu’ method. Ann

ByPC 2017;81(2):27-31.